魏穎麗，葉 潔，陸安娜，周思薇，霍正浩

2型糖尿病患者血清脂聯素、腫瘤壞死因子-α水平變化及其臨床意義

魏穎麗1，葉 潔1，陸安娜1，周思薇1，霍正浩2

目的探討2型糖尿病患者體重指數(body mass index,BMI)、胰島素敏感指數(insulin sensibitity,SI )和血清脂聯素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平變化及其臨床意義。方法采用放射免疫分析法(RIA)和酶聯免疫吸附試驗(ELISA)分別測定100例2型糖尿病組，101例正常對照組的空腹血清脂聯素及TNF-α水平,同時測定BMI、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、空腹血胰島素(fasting insulin FINS)、胰島素抵抗指數(Homa-IR)等相關指標。結果糖尿病組BMI、FBG、FINS、 Homa-IR均明顯高于正常對照組(均P<0.05)，血清脂聯素、SI均低于正常對照組(P<0.05)。血清TNF-α兩組間無統計學意義(P>0.05)。單因素相關分析顯示，血清脂聯素與SI呈正相關(r=0.247,P<0.05)，與BMI呈負相關(相關系數為:r=-0.313，P<0.05)，與TNF-α無相關性。結論血清脂聯素與肥胖、SI相關，與TNF-α無相關性，脂聯素的增高可能是有益的。

脂聯素；腫瘤壞死因子-α； 2 型糖尿病；胰島素敏感指數

近年的研究表明，脂肪組織不僅是能量儲存器官，還是一個十分活躍的內分泌器官[1]。脂肪組織分泌產生的一些細胞因子與肥胖和胰島素抵抗，特別是與2型糖尿病的發病機制密切聯系[2]。尤其脂肪細胞所分泌的調節因子，如脂聯素、TNF-α等，越來越來受到人們的廣泛關注。脂聯素、TNF-α二者在結構上具有同源性，但是生物學效應卻彼此相反。本研究通過觀察 2型糖尿病患者中的脂聯素與BMI、SI、TNF-α等相關因素的關系，旨在探討脂聯素、TNF-α等因素與2型糖尿病的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 2型糖尿病組共100例，男∶女為1∶0.6，平均(56.86±11.82)歲，來源于寧夏漢族人群中的2型糖尿病患者，病程1～15年，因需檢測空腹胰島素，所以入選患者均為口服藥物降糖。2型糖尿病診斷標準依據1999年世界衛生組織糖尿病專家委員會制訂標準。正常對照組共101例，男∶女為1∶0.7，平均(52.92土10.75)歲。FBG<5.6 mmol/L，三酰甘油<1.7 mmol/L，血壓<135/90 mmHg，無冠心病及其他內分泌代謝病史，受試者均為漢族人，來自寧夏地區，彼此間無血緣關系。

1.2 樣本采集 對所有研究對象詢問病史并進行體格檢查。測量身高、體重和血壓。留取空腹靜脈血5 ml，血糖、血脂的測定在取血后立即進行，其余血清置于-20 ℃冰箱保存。

1.3 方法 (1)BMI=體重/身高2 (kg/m2)；(2)FINS的測定采用放射免疫法(藥盒購自中國原子能科學研究院同位素研究所)；(3)SI=1/FINS×FPG；(4)采用穩態模式評估法(HOMA)的胰島素抵抗指數評價，計算公式為Homa-IR=Ln[(FINS×FPG)/22.5]；(5)血清TNF-α測定：采用放射免疫法，試劑盒購自中國原子能科學研究院同位素研究所；(6)血清脂聯素測定：采取酶聯免疫吸附法 (ELISA )測定, 試劑盒購自深圳依諾金生物科技有限公司。

2 結 果

2.1 一般情況比較 如表1所示，與正常對照組相比，2型糖尿病組的BMI、FBG、FINS、Homa-IR均大于前者(均P<0.05)。2型糖尿病組血清脂聯素和SI均低于正常對照組(均P<0.05)。血清TNF-α兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。表2可見，女性血清脂聯素水平高于同組男性，但差異無統計學意義，在糖尿病患者中超重肥胖者(BMI≥25 kg/m2) 血清脂聯素水平明顯低于同組非肥胖者BMI<25 kg/m2(F=5.54，P<0.05)，血清TNF-α水平在不同性別和肥胖因素下差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 脂聯素與各種影響因素相關分析 所有觀察對象中經調整性別、年齡和BMI等混雜因素后,偏相關分析顯示：血清脂聯素與SI呈正相關，與BMI呈負相關(相關系數分別為:r=0.247,r=-0.313，P<0.05)，與TNF-α無相關性。

表1 兩組一般情況比較

注：與對照組比較，①P<0.05，②P<0.01

表2 不同性別、BMI之間脂聯素、腫瘤壞死因子-α水平比較 ；mg/L)

注：與BMI≥25 kg/m2比較，①P<0.01

3 討 論

肥胖引起的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是2型糖尿病一個獨立的危險因素,占有非常重要的地位,而脂肪代謝紊亂又是導致肥胖的主要原因。研究發現脂肪細胞所分泌的調節因子脂聯素、TNF-α與肥胖和胰島素抵抗，特別是與2型糖尿病的發病機制密切聯系。脂聯素是近年來新發現的，是由244個氨基酸殘基組成，氨基末端包含有一個22Gly-X-Y重復序列的膠原蛋白區域，在膠原化區域的四個賴氨酸(Lys68，71，80，104)的羥基化和糖基化與脂聯素的胰島素增敏作用有密切關系[3]；在脂聯素梭基末端球形區域:gAcrp30可以增加組織脂肪氧化 降低肝臟、肌肉細胞內TG含量。具有促進胰島素介導的抑制肝糖輸出的效應，通過增加組織脂肪氧化、降低餐后脂肪酸、三酰甘油水平和肝臟肌肉細胞內含量來增加胰島素敏感性，降低IR。本研究結果表明，2型糖尿病組的BMI、FBG、FINS、Homa-IR均大于正常對照組，血清脂聯素和SI則低于正常對照，再進一步分層中可看到在糖尿病患者中超重肥胖者(BMI≥25 kg/m2) 血清脂聯素水平明顯低于同組非肥胖者BMI<25 kg/m2，盡管女性血清脂聯素水平高于同組男性，但差異無統計學意義；通過偏相關分析顯示受肥胖因素影響，血清脂聯素水平與胰島素敏感指數(SI)呈正相關，BMI呈負相關，這與國內外的研究相吻合[4，5]：脂聯素與胰島素敏感性增強相關。因此，本研究認為2型糖尿病患者存在低脂聯素血癥，尤其是肥胖患者。而脂質代謝異常的改善，血清脂聯素水平升高對糖尿病的積極防治有重要的作用，脂聯素有望成為一種新的治療糖尿病藥物。

TNF-α在多種組織中表達，且在伴有IR的肥胖嚙齒動物和人類肥胖者的脂肪組織中，TNF-α基因呈過度表達，TNF-α是一種有多種生物活性的細胞因子，促進脂肪分解，其過度表達可引起血漿游離脂肪酸水平增高，可直接抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性和GLUT4(脂肪細胞中主要的葡萄糖轉運蛋白)活性，在脂肪細胞中誘發IR，繼而引起糖尿病等多種代謝紊亂。細胞培養實驗證明TNF-α與胰島素抵抗有關；用中和抗體的方法阻止TNF-α的作用可改善動物胰島素敏感性；剔除TNF-α或TNF-α受體基因可使某些肥胖動物的胰島素敏感性增加均提示TNF-α濃度升高可能與肥胖相關的胰島素抵抗有關。研究進一步發現脂聯素gAcrp30[6]的三維結構與TNF-α的結構具有同源性，但是兩者生物學效應彼此相反，脂聯素可以抑制TNF-α誘導的細胞效應。Maeda等[7]對脂聯素基因敲除小鼠( KO)進行研究中證實KO鼠中脂聯素缺乏，抑制TNF-α減弱，使TNF-α濃度增高，二者共同作用可減少脂肪酸轉運蛋白1(fatty acid transport protein-1 FATP-l )mRNA水平并抑制IRS-1介導的胰島素信號傳遞，進而導致嚴重的飲食誘導的IR。并進一步發現在肥胖患者中，TNF-α含量的增加可以抑制脂肪細胞分泌脂聯素，引發IR[8]。但在本研究相關數據可看到血清TNF-α在正常組和2型糖尿病組間差異無統計學意義。在不同性別和肥胖因素下血清TNF-α差異亦無統計學意義，且脂聯素與TNF-α在2型糖尿病發病過程中無明顯相關性。對此結果不排除由于不同地域遺傳基礎不盡相同的可能，還需要擴大樣本量，對樣本再分層做進一步分析。

[1] 李秀鈞.脂肪組織是又一個新的內分泌器官[J].國外醫學內分泌學分冊，2002，22(3) :129-131.

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(2013-04-21收稿 2013-09-30修回)

(責任編輯 岳建華)

Relationshipbetweenserumadiponectin,tumornecrosisfactor-αlevelsandtype2diabetesmellitus

WEI Yingli1, YE Jie1, LU Anna1, ZHOU Siwei1, and HUO Zhenghao2.
1. Zhejiang Provincial Corp Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Hangzhou 310051,China; 2.Ningxia Medical University, Yingchuan 750004,China

ObjectiveTo study the relationship between serum adiponectin levels and tumor necrosis factor-α(TNF-α),body mass index(BMI), insulin sensitivity (SI )and some related factors, for clarifying the effects and mechanism of these factors in the ocourrence and development of type 2 diseases mellitus(DM).MethodsThe levels of adiponectin in 101 normal control subjects and 100 patients with type 2 DM were measured by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA). The levels of TNF-α and fasting insulin(FINS) were measured by radioimmunoassay (RIA),fasting blood glucose (FBG)were measured by automatic biochemistry analyer,and their body height and weight were measured for BMI.ResultsThe BMI, levels of FBG, FINS, and insulin resistance(Homa-IR) were significantly higher in type 2 DM group than those in normal control group (P<0.01). The serum adiponectin levels and SI were significantly lower in type 2 DM group than in normal control group(P<0.01). There was no significant difference in the levels of TNF-αbetween type 2 DM group and normal control group(P>0.05). The serum adiponectin levels were positively correlated with SI(P<0.05), and negatively correlated with BMI (P<0.05), and did no correlate with TNF-α(P>0.05).ConclusionsThe serum adiponectin levels correlate with SI and BMI, and does no correlate with TNF-α. Adiponectin may play an important role in the occurrence of type 2 DM.

adiponectin; tumor necrosis factor-α;type 2 diabetes mellitus; insulin sensitivity

國家自然科學基金(No.30260045)；寧夏自治區自然科學基金(A4005)。

魏穎麗，碩士，副主任醫師，E-mail：wyl.23@163.com

1. 310051杭州，武警浙江總隊醫院干部病房；2. 750004銀川，寧夏醫科大學

霍正浩,E-mail:houzhh@163.com

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