口服滲透泵制劑的研究進展

趙 紅

（菏澤市食品藥品監督管理局 開發區分局，山東 菏澤 274000）

隨著給藥系統理論研究的逐步深入以及新型藥用輔料的不斷涌現，緩控釋制劑得到了迅速的發展?？诜B透泵制劑(oral osmotic pump tablets)因其平穩的釋藥速度及獨特的釋藥方式成為控釋制劑的典型代表。滲透泵制劑以滲透壓為釋藥動力,具有零級釋藥特征，可降低血藥濃度峰谷現象，使因血藥濃度波動而產生的毒副作用降低。滲透泵制劑與普通制劑相比，藥物作用時間明顯延長(通常為12～24h)，可減少病人服藥次數，提高患者的順應性。同時，滲透泵制劑的釋藥速率受人體生理環境因素(如胃腸道pH、胃腸道蠕動等)的影響較小，因此個體差異較小，體內外相關性良好，可用體外釋藥參數預測體內釋藥情況。此外，滲透泵制劑易于實現工業化生產，現已成為國內外研究的熱點，目前國內已有若干產品上市。本文就口服滲透泵的種類及釋放機理作以綜述。

1 滲透泵制劑的結構及釋藥機理

口服滲透泵制劑按照結構特點，可將其分為三類:初級滲透泵(elementary osmotic pump)、多室滲透泵(multichamber osmotic pump)及微孔滲透泵（microporous osmotic pump）。初級滲透泵一般用于易溶性藥物，由片芯和包衣膜兩部分組成，片芯是由藥物和滲透活性物質組成，包衣膜多是由醋酸纖維素或乙基纖維素等高分子材料形成的半透膜，半透膜上通常用激光或其他機械力打一小孔作為藥物的輸出通道。當滲透泵制劑進入體內后，片芯中的滲透活性物在水性環境中吸水后產生高滲透壓，藥物在滲透壓差的作用下釋放。

多室滲透泵多用于難溶性藥物，一般至少由兩層組成：含藥層和動力層。含藥層是由藥物和其他輔料組成，動力層是由一些可溶脹的高分子材料組成，通常用激光或其他機械力在含藥層一側的包衣膜上打一小孔作為藥物的釋放通道。當該類制劑進入人體后，在水性環境中，水分通過半透膜滲入片芯，使含藥室內的難溶性藥物及可溶性輔料水化形成混懸液，而動力層中的高分子材料吸水后膨脹，推動含藥層中的含藥混懸液從釋藥孔中恒速釋出。

微孔滲透泵常用于水溶性較好的藥物，由片芯及包衣膜組成，與單室滲透泵所不同的是，微孔滲透泵的包衣膜無需打孔而是在包衣膜內加入致孔劑(水溶性高分子材料)。當其進入體內后，在水性環境中，致孔劑遇水溶解在衣膜表面形成許多微孔，藥物溶液在滲透壓差的作用下通過微孔恒速釋放。該制劑的制備工藝簡單，且可降低由于單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高及由此所引起的刺激性。

2 滲透泵給藥系統

2.1 初級滲透泵

初級滲透泵是最簡單的滲透泵制劑，是由主藥和輔料組成的單層片芯和具有釋藥孔的半透膜組成。當滲透泵片與水接觸后，水通過半透膜進入到片芯中，溶解藥物和輔料，形成與外界環境相比具有高滲透壓的溶液，在內外滲透壓差的作用下，藥物溶液通過半透膜上的釋藥小孔不斷地釋放出來。當藥物的溶解度在50-300mg/ml范圍內時，可使大部分藥物以接近零級速率釋放。藥物的溶解度過大或過小，都會給研制滲透泵制劑帶來困難。為了達到藥物在預期時間內的恒速釋放，可以根據藥物的性質加入適當的輔料調節藥物的溶解度，使藥物有一合適的溶解度，保持藥物在滲透泵中以零級速率釋藥。

對于水溶性較好的藥物來說，制備單層滲透泵制劑較為簡單，可以向藥物中加入滲透壓活性物質例如氯化鈉、氯化鉀、乳糖、葡萄糖等及其他必須輔料，混合采用濕法制粒壓片或直接粉末壓片。如果藥物溶解度太大而造成釋藥速度過快，可以加入一些高分子材料如HPMC等。HPMC對于釋藥的重要性表現在HPMC吸水后溶脹,可形成具有一定黏度的凝膠層,從而阻滯藥物釋放到膜外。HPMC的溶脹可以起助懸作用,使藥物均勻釋放。

可以通過提高藥物的溶解度制備難溶性藥物初級滲透泵制劑。如加入酸堿性助溶劑，許多在中性水中難溶的藥物，在特定pH條件下可具有相對較大的溶解度。Verma等[1]向片芯中加入了一定量的緩沖鹽(碳酸氫鈉和磷酸氫二鈉)調節藥物的溶解度，制備了尼美舒利滲透泵控釋制劑。環糊精包合技術常用于提高難溶性藥物溶解度。Okimoto等以氫化潑尼松[2]、睪酮[3]和氯丙嗪[4]為模型藥物，以硫代丁基醚-β-環糊精[(SBE)7m-β-CD]和羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)為包合材料，制備滲透泵型控釋制劑。(SBE)7m-β-CD既可增加難溶性藥物的溶解度，又可形成較大的滲透壓，做為滲透壓促進劑，但價格偏高，難以廣泛應用。此外，可將藥物制成可溶性鹽提高藥物溶解度。鹽酸哌甲酯[5]、鹽酸阿米替林[6]單層滲透泵等都是以藥物成鹽的形式制得。多數情況下，只有將幾種方法綜合應用才能夠將一種難溶性藥物制成零級釋藥特征明顯且釋藥完全的滲透泵控釋制劑。

2.2 多室滲透泵

對于難溶性藥物來說，僅憑藥物本身的滲透性很難達到理想的釋放速率。因此，經常將難溶性藥物制備成多室滲透泵，通過動力層的膨脹提高難溶性藥物的釋放速率。目前，推挽式滲透泵是多室滲透泵中研究最為廣泛的一種，國外己上市的難溶性藥物的滲透泵型控釋制劑品種主要采用這種雙層滲透泵制劑技術制成，如硝苯地平控釋片(Procardia XL，硝苯地平)[7]、格列吡嗪控釋片(Glucotrol XL，格列吡嗪)[8]等，目前都己獲得了良好的治療和商業效果?？梢哉f，雙層滲透泵制劑技術是目前難溶性藥物制成滲透泵型制劑最為成熟、最適宜工業化生產的方法。

推挽式滲透泵是一具有半透膜的雙層片。藥物和輔料組成含藥層，動力層一般由高分子聚合物和滲透活性物質組成。片芯包衣后在藥物層一側鉆上釋藥孔。雙層滲透泵片在打孔過程中需要辨識含藥層和推動層，在工業生產中，辨識效率不易提高且易出錯，因此可以制備三層片芯，將推動層置于中間，含藥層位于兩旁。這樣省去了制備雙層滲透泵片的辨識過程，并且兩側打孔能夠減小釋放的藥物對胃腸道粘膜的刺激性，提高藥物的安全性。Liu等[9]對此進行了研究。

2.3 微孔滲透泵

微孔控釋滲透泵適用于水溶性較好的藥物，其半透膜不需要打孔而是在包衣膜內加入致孔劑，當其進入機體后，包衣膜中水溶性成分溶解后形成釋藥孔道。常用的膜致孔劑有糖類、甘露醇、氨基酸、尿素、PVP、PEG等其他一些水溶性物質。方瑜等[10]以苦參堿為模型藥物，制備單室微孔型滲透泵片，以甘露醇和乳糖（1:1）組成滲透活性物質，包衣液中聚乙二醇400（PEG400）的含量占醋酸纖維素的15%（g/g），其釋藥行為符合零級方程，具有明顯的控釋特征。

由于釋藥孔道由包衣膜上可溶性成分溶解后形成，微孔滲透泵能減緩由于藥物從單個釋藥孔中釋放，局部濃度過高而引起的刺激或由于單一釋藥孔堵塞引起藥物突釋。與傳統的初級滲透泵制劑相比，微孔滲透泵在體內能通過多孔釋放藥物，因此更為安全，副作用更小。與傳統的激光打孔技術相比，微孔滲透泵更易工業化生產。因此，這種制劑有廣闊的應用前景。

［1］Verma RK,Mishra B.Studies on formulation and evaluation of oral osmoti-c pumps of nimesulide[J].Pharmazie,1999,54:74.

［2］Okimmoto K,Rajewslci RA,Stella VJ,et al.Factors affecting membrane-controlled drug release for an osmotic pump tablet(OPT)utilizing (SBE)7m-β-CD as both a solubilizer and osmotic agent[J].J Control Release，1999,60:311.

［3］Okimmoto K,Rajewski RA,Stella VJ,et al.Release of testosterone from an osmotic pump tablet utilizing (SBE)7m-β-CD as both a solubilizing and an osmotic pump agent[J].J Control Release，1999,58:29.

［4］Okimmoto K,Rajewski RA,Stella VJ,et al.Design and Evaluation of an osmotic pump tablet(OPT)for chlorpromazine using(SBE)7m-β-CD[J].Pharm Res,1999，16:549.

［5］Modi NB,Lindemulder B,Gupta SK.Single-and multiple-dose pharmacokinetics of an oral once-a-day osmotic controlled-release OROS(methylphenidate HCl)formulation[J].J Clin Pharmacol，2000，40(4):379.

［6］Gupta SK,Shah JC，Hwang SS.Pharmacokinetics and pharmacodynamic characterization of OROS and immediate-release amitriptyline[J].Br J Clin Pharmacol,1999,48(1):71.

［7］Swanson DR，Barclay BL，Wong PSL，etal，Nifedipine gastrointestinal therapeutic system[J].Am J Med,1987,83:3.

［8］Kuczynski AL，Ayer AD，Wong PSL，etal.Oral hypoglycemic granulation[P].US:5024843,1991-06-18.

［9］Liu LX，Ku J，Khnag G，etal.NiefediPine controlled delivery by sandwiched osmotic tablet[J].J Control Release，2000，68，145:156.

［10］方瑜,向柏,潘振華,等.苦參堿微孔滲透泵片的制備及體外釋放度的考察[J].中成藥,2010,32(5):750-753.