紫衫醇C13側鏈的微觀結構及光譜性質

劉信平，聶光華，王 艷

（湖北民族學院化學與環境科學學院湖北省湖北民族學院生物資源保護與利用重點實驗室，恩施，445000）

1 引 言

抗癌特效藥紫杉醇因資源嚴重短缺、水溶性太差，臨床中存在諸多弊端，拓寬資源供應、尋找高效低毒的新型紫杉醇類擬藥刻不容緩，化學半合成法成為當前乃至今后相當長時間內紫杉醇類擬藥研發熱點，而對紫杉醇C13側鏈進行結構修飾改造是當前半合成研發的重點課題之一.如Ojima研究組合成了對C-3’修飾的奧蘭索已進入臨床試驗階段［1］.Sang-H.L 等 用SH 取 代C-2’位［2］，Gunda I.Georg 等用呋喃和吡啶取代C-3’位的Ph［3］；目前的半合成實驗研究報道相對較多，但從微觀層面研究其結構性能尚未見報道.為了更好促進對C13側鏈結構改造、修飾，得到有效的紫杉醇類擬藥，了解其分子離子的微觀結構及其性能是必要的.本文用量子力學理論計算方法［4，5］，得到了C13側鏈分子離子的微觀結構及性能、前線分子軌道特征，并認證了其IR 光譜圖，為更進一步的結構修飾改造提供必要的理論依據和實驗基礎.

2 計算方法

本文全部計算用Gaussian09 程序包，采取B3LYP方法，6-31+G＊水平基組對所選體系進行了幾何全優化、NBO 計算、頻率計算等，收斂精度取程序內定值.為討論方便，用M 代表C13側鏈.

3 結果與分析

3.1 幾何結構優化及自然原子電荷分析

用不同的初始構型對所選體系結構進行優化及頻率計算，振動分析表明，所得的優化構型對應勢能面上能量最小點（即無虛頻振動頻率），Mn（n=0，1，-1）體系都具有一定的穩定性，且穩定平衡結構基態的電子狀態為：M 是2A，M+為：3A，M-為：1A，結構圖及其相關結構參數如圖1～3和表1所示.

圖1 M（2 A）優化結構圖Fig.1 The optimized structures of M（2 A）

圖2 M+（3 A）優化結構圖Fig.2 The optimized structures of M+（3 A）

圖3 M-（1 A）優化結構圖Fig.3 The optimized structures of M-（1 A）

由表1可知，Mn（n=0，1，-1）穩定構型的能量EM-＜ EM＜ EM+，因此穩定性順序為：M-（1A）＞M（2A）＞M+（3A），根據偶極矩數值得到 它 們 極 性 強 弱 是M+（3A）＞ M-（1A）＞M（2A）.在空 間 構 型 上，M+（3A）的R（C1-C2）=0.5073nm 顯著大于M（2A）的0.1734nm，與C1、C2相連的其它原子間的平衡幾何R 都有一定程度的縮短，相應的鍵角和二面角計算結果表明：A（C1，C2，C4）：M（2A）的=114.0859o、M+（3A）的=69.5679°，A（C2，C1，O24）：M（2A）的=107.2020°、M+（3A）的=14.4680°，D（22，1，2，20）：M（2A）的=41.5480°、M+（3A）的=137.6445°，D（24，1，2，4）：M（2A）的=161.0554°、M+（3A）的=-117.1791°，D（4，18，25，26）：M（2A）的=-152.7716°、M+（3A）的=8.7640°，M+（3A）空間構型隨著C1-C2拉長的同時羧基以C2為軸點向C2-C4連線靠近，使得相應的鍵角、二面角發生較大的翻轉.相對來說M-（1A）的空間構型變化程度要緩和的多，從結構圖也可清晰看出.表2給出了化合物部分原子的自然原子電荷數.

表1 Mn（n=0，1，-1）微觀結構性質 Table 1 calculated results of micro-properties and structures for Mn（n=0，1，-1）

表2 部分原子的凈電荷布局 Table 2 The charge distributions of part atomic of Mn（n=0，1，-1）

由表2可知：M（2A）荷正電荷的主要原子為C1=0.5179、C2=0.7116、C4=0.3496、C25=1.274，荷負電荷的主要原子N18=-0.5767、O20=-0.3565、O22=-0.4246、O24=-0.4608、O26=-0.8531，從荷電數值可知，在中性分子中C1、C2、C25三個原子受親核試劑進攻的可能性較大，難易順序為C25＞C2＞C1，N18、O20、O22、O24是親電試劑進攻的原子，難易順序為N18＞O24＞O22＞O20，即這7個原子為該物質化學活動部位；

M+（3A）：C1=1.1214、C2=0.3486、C4=0.3690、C25=1.2730，荷負電荷的主要原子N18=-0.1534、O20=0.2302、O22=-0.2048、O24=-0.8642、O26=-0.8691，因此兩個羰基的C1和C25是該陽離子主要正電荷原子，極易與親核試劑結合成鍵.C2上的羥基O20荷正電荷，而C1上的羥基O22荷負電降低但羰基O24升高，即C1、C2上兩個羥基的電子明顯流向羰基O24.從酰胺及與之鏈接的苯環電荷分布可以看出，氨基、酰基，苯環三者出現一定程度的共軛，電荷從氨基向酰基、苯環偏移，使得N18上荷負電減少而苯環、酰基O26增加；

M-（1A）：C1=-0.0373、C2=0.5209、C4=-0.5259、C25=0.0440，荷負電荷的主要原子N18=0.1816、O20=-0.1431、O22=-0.2482、O24=-0.6711、O26=-0.4133，從這7個原子電荷布局可知，整個分子電荷由苯酰胺一側向另一端的C1、C2及與其相鏈接得羥基羧基轉移，結果使得氨基N18反而荷正電而C1、C4卻荷負電.

3.2 前線分子軌道特征分析

量子化學的前線軌道理論認為［6-8］，分子參與反應分子軌道要發生變化，優先起作用的是前線軌道，最低空軌道與最高占據軌道的能量差△E（ELUMO-EHOM0）是分子穩定性的重要指標，其差值越大，分子穩定性越強；反之，分子越不穩定，越易參與化學反應，因此研究前線軌道的性質可以為確定活性部位以及探討作用機制等提供重要信息.根據所選基組及分子離子體系基態穩定構型，NBO 計算得到Mn（n=0，1，-1）分子軌道信息見表3 所示.由表3 可知，M-（1A）的△E 最大，M+（3A）的最小，即穩定性順序是M-（1A）＞M（2A）＞M+（3A），結果與前面分析一致.

計算得到Mn（n=0，1，-1）體系的前線分子軌道的電子云如圖4～9所示.

表3 Mn（n=0，1，-1）的分子軌道特性Table 3 The properties parameters of the frontier molecular for Mn（n=0，1，-1）

圖4 M（2 A）的HOMO 電子云Fig.4 The electronic cloud of the HOMO for M（2 A）

圖5 M（2 A）的LUMO 電子云Fig.5 The electronic cloud of the LUMO for M（2 A）

圖6 M+（3 A）的HOMO 電子云Fig.6 The electronic cloud of the HOMO for M+（3 A）

由上圖可知，M（2A）的HOMO 電子云主要集中苯酰胺一端，LUMO 電子云主要集中在另一端的羰基及羧基上，既苯酰胺端是反應時親電試劑進攻部位，而另一端是親核試劑進攻部位.M+（3A）的HOMO 電子云主要與C3鏈接的苯環及酰

圖7 M+（3 A）的LUMO 電子云Fig.7 The electronic cloud of the LUMO for M+（3 A）

圖8 M-（1 A）的HOMO 電子云Fig.8 The electronic cloud of the HOMO for M-（1 A）

圖9 M-（1 A）的LUMO 電子云Fig.9 The electronic cloud of the LUMO for M-（1 A）

胺基團部位，LUMO 主要集中在苯酰胺基團部位，M-（1A）的HOMO 電子云主要與C3-C2所鏈接的羰基及兩個羥基部位，LUMO 電子云在苯酰胺基團部位.由此可知，Mn（n=0，1，-1）體系化學活性部位主要是苯酰胺基團部位及C3-C2所鏈接的羧基和羥基位置.由此可證明Mn（n=0，1，-1）均屬兩性反應體系，即可是電子供體也可是接受體，根據這一特性可以在設計目標物結構改造時有針對性地選擇反應試劑，達到預期目的.

3.3 電子吸收IR光譜分析

頻率計算得到其IR 吸收光譜數據，并通過該計算方法和基組的校正因子校正后的IR 圖譜如圖10所示，對各峰的振動模式進行了歸屬，譜進行了詳細的指認.

4 結 論

本工作在B3LYP／6-311+G＊水平基組上對Mn（n=0，1，-1）體系基態進行了結構優化、頻率、自然鍵原子軌道計算，結果表明：分子、正負離子穩定結構的組態是2A、3A、1A，穩定性順序為：M-（1A）＞M（2A）＞M+（3A），極性強弱是M+（3A）＞M-（1A）＞M（2A），M+（3A）的空間構型與M（2A）相比在一些部位變化大，特別是在C1-C2位置，鍵長拉長很多而鍵角減小很多.凈電荷、分子軌道特征分析一致確定分子、正負離子體系的酰胺、羥基、羧酸基團是參加化學反應時的活性部位，能與親核或親電試劑反應，是關鍵藥效團的活性部位，這一結論與紫衫醇實驗研究的構效關系結論一致.得到了C13側鏈分子紅外光譜，并對譜圖中各峰進行了振動模式歸屬及指認.本研究成果為進一步研究紫衫醇C13側鏈的修飾改造，合成更多高效低毒的紫衫醇類擬物提供可參考的理論基礎和實驗依據，具有很大的理論意義和應用價值.

圖10 C13 側鏈子IR 譜圖（振動頻率：cm-1，紅外強度：Km／mol）Fig.10 IR spcctra of the taxol C13side chain（Frequcncy：cm-1，intensity：Km／mol）

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