糖腎康膠囊對(duì)早期糖尿病腎病患者血清內(nèi)皮素影響的臨床觀察*

周文均，孫嵐云

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，天津 300120）

糖尿病腎病（DN）是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，最終可導(dǎo)致腎功能衰竭，是目前非糖尿病導(dǎo)致尿毒癥的2～3倍[1]，占中國(guó)目前血透患者的25%～30%。臨床發(fā)現(xiàn)，早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高、腎臟體積增大，此改變可逆。而一旦進(jìn)入臨床蛋白尿期將失去恢復(fù)機(jī)會(huì)。因此DN的早期干預(yù)治療是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要的研究課題。近幾年，筆者對(duì)早期DN患者應(yīng)用糖腎康膠囊進(jìn)行臨床觀察，能夠降低血清內(nèi)皮素（ET-1）水平，減少尿微量白蛋白，改善血脂，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均來自2011年2月—2013年1月門診和住院患者，共60例。年齡42～67歲，平均年齡（55±6.7）歲，平均病史（8±2.5）a，其中女26例，男34例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，治療組和對(duì)照組各30例，治療組男18例，女12例；對(duì)照組男16例，女14例。兩組患者在性別、年齡、病程及體重指數(shù)等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議在中國(guó)人群中采WHO（1999）診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]及呂仁和教授關(guān)于糖尿病腎病三期九度分期法[3]擬定。尿微量白蛋白排泄率在20～200 μg/min。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部制定的《中藥新藥治療糖尿病的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]和《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]。辨證屬于腎虛血瘀兼氣陰兩虛之證（腰膝酸軟、神疲乏力、自汗、盜汗、煩熱咽干、尿頻量多、肢體麻木、舌質(zhì)暗苔少，脈沉細(xì)或數(shù)等）。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，納入符合西醫(yī)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)和入選糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)及符合中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡在18歲以下，80歲以上者。2）妊娠或哺乳期婦女。3）合并其他系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者。4）精神病患者等不能完成觀察期者。

1.3 治療方法 基礎(chǔ)治療：糖尿病飲食，積極控制血糖，給予降糖藥物治療，使血糖控制在正常或者接近正常范圍。積極控制血壓，應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類降壓藥，血壓應(yīng)控制在 130/80 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa）以下。治療組在基礎(chǔ)治療的同時(shí)采用糖腎康膠囊（由黃芪、女貞子、旱蓮草、赤芍、丹參、冬蟲夏草等組成，由本院監(jiān)制），3粒/次，3次/日。3）2個(gè)月為1個(gè)療程，3個(gè)療程后觀察療效。觀察治療前后化驗(yàn)指標(biāo)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 1）基礎(chǔ)測(cè)量并記錄身高、體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓。2）所有患者均于治療前后測(cè)定血清內(nèi)皮素-1（ET－1，放射免疫法）、尿微量白蛋白排泄率（UAER）、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化，均采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 18.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血清ET-1、UAER的變化情況 見表1。治療組治療前后組內(nèi)自身比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組自身比較差異變有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組血清ET-1、UAER的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組。

表1 兩組治療前后UAER、SET-1的變化（±s）Tab.1 Changes of UAER and SET-1 of both groups before and after treatment（±s）

表1 兩組治療前后UAER、SET-1的變化（±s）Tab.1 Changes of UAER and SET-1 of both groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.01。

組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后例數(shù) UAER（μg/min） SET-1（pg/mL）30 98.50±22.10 91.76±12.3430 76.26±20.35#△ 70.34±13.25#△30 97.39±21.57 90.61±13.2830 89.28±20.38* 86.45±13.47*

2.2 治療前后血脂的變化情況 見表2。治療組治療前后自身比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），對(duì)照組自身比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后兩組在TC、TG、LDL方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在HDL方面（P<0.05），均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組治療前后血脂的變化（±s）Tab.2 Changes of blood fat of both groups before and after treatment（±s）mmol/L

表2 兩組治療前后血脂的變化（±s）Tab.2 Changes of blood fat of both groups before and after treatment（±s）mmol/L

注：與本組治療前比較，*P<0.05，#P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05，▲P<0.01。

例數(shù) TC TG LDL HDL 30 5.76±1.14 2.43±0.29 3.76±0.52 0.72±0.2830 4.28±1.33#▲ 1.59±0.22#▲ 2.71±0.43#▲ 0.79±0.15*#△30 5.93±0.81 2.38±0.67 3.59±0.45 0.73±0.2230 5.45±0.39* 1.97±0.35*3.13±0.36*0.76±0.17*組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后

2.3 治療前后兩組在HbA1c方面比較 見表3。兩組治療前后自身比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.01），而治療后兩組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表3 兩組治療前后HbA1c的變化（±s）Tab.3 Changes of HbA1c of both groups before and after treatment（±s）mmol/L

表3 兩組治療前后HbA1c的變化（±s）Tab.3 Changes of HbA1c of both groups before and after treatment（±s）mmol/L

注：與本組治療前比較，*P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P>0.05。

例數(shù) HbAlc 30 8.36±1.0530 6.33±1.16*#30 8.31±1.1430 6.48±1.19*組別治療組對(duì)照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后

3 討論

內(nèi)皮素（ET）廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌，ET水平能反映血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能狀態(tài),其中ET-1縮血管作用最強(qiáng),在組織中的分布也最廣，能直接刺激血管平滑肌細(xì)胞,使腎小球系膜細(xì)胞增生、肥大[5]。而有研究顯示，早在診斷DN之前，腎臟內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可能已經(jīng)開始發(fā)生,并與蛋白尿呈正相關(guān)，而其損傷將進(jìn)一步加劇疾病的進(jìn)展[6]。另外，研究顯示機(jī)體長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)影響基底膜的多肽連接狀態(tài)，明顯增高腎小球的通透性，最終患者尿液出現(xiàn)微量白蛋白，因此對(duì)尿微量白蛋白進(jìn)行檢測(cè)，可了解患者腎臟受到損害的嚴(yán)重程度[7]。而微量白蛋白尿是臨床診斷糖尿病腎病的早期主要線索，亦是判斷糖尿病腎病預(yù)后的重要指標(biāo)；是廣泛內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的標(biāo)志。通過多年臨床觀察，有效控制血糖，降低血脂及高胰島素血癥，增加胰島素敏感性，可以減少ET的釋放，早期對(duì)微量蛋白尿進(jìn)行干預(yù)，可延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

關(guān)于本病的病機(jī)多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，病變?cè)缙陉幪摓楸荆站脷怅巸商摚K至陰損及陽(yáng)[8-9]。張大寧教授認(rèn)為本病的病機(jī)關(guān)鍵為虛、濕、瘀。病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)。微量蛋白尿期多表現(xiàn)為氣陰兩虛兼血瘀的特點(diǎn)。本虛指腎臟的氣血、陰陽(yáng)之虛弱；標(biāo)實(shí)即痰濁、水濕、瘀血。而瘀阻是腎氣虛弱，病久纏綿的必然表現(xiàn)。本病在不同發(fā)展階段，病機(jī)重點(diǎn)不同，變化多端。但“腎虛血瘀”貫穿始終，是DN發(fā)生、發(fā)展、變化的重要病機(jī)。故治療上以補(bǔ)腎活血為大法，研制出“糖腎康膠囊”，方中黃芪味甘性微溫，入脾肺，補(bǔ)氣升陽(yáng)，利水消腫為君；冬蟲夏草甘溫，入肺腎經(jīng)，補(bǔ)肺益腎，填精髓為佐藥。總之，糖腎康膠囊以大劑量補(bǔ)腎活血藥共奏補(bǔ)益肝腎、益氣活血之效。張勉之等[10]應(yīng)用“補(bǔ)腎活血法”治療糖尿病腎病能明顯降低尿白蛋白排泄率，馬麗等[11]臨床觀察顯示：以補(bǔ)腎活血，滋陰清熱利濕法擬定的消渴腎方，能顯著改善患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而減少尿微量白蛋白排泄率，并降低血漿ET-1。

現(xiàn)代藥理研究證實(shí)：1）黃芪具有提高機(jī)體免疫、抗衰老、強(qiáng)心、利尿等作用，薛艷蕓[12]等研究顯示黃芪能有效抑制實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠ET-1的水平,減少尿白蛋白的排泄。2）丹參具有抑制血小板聚集、抗凝血、促纖維蛋白溶解等多重作用。馬丁等研究表明丹參提取物丹參酮對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子有下調(diào)作用，而黏附分子在內(nèi)皮細(xì)胞受損過程中起重要作用，由此證明丹參對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用[13]。3）女貞子、墨旱蓮在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，可升高D-半乳糖致衰老大鼠SOD活力和降低MDA含量，對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的血脂具有調(diào)節(jié)作用，降低TC、TG、LDL的含量，提高HDL水平[14]。4）冬蟲夏草能提高機(jī)體免疫功能，肖舟等[15]臨床研究發(fā)現(xiàn)其能促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)及腎功能的恢復(fù)，可明顯下調(diào)DN實(shí)驗(yàn)性大鼠腎組織中ET－1的表達(dá)。

總之，通過臨床觀察，早期應(yīng)用糖腎康膠囊，可明顯減少ET-1的產(chǎn)生，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而減少蛋白尿，可能是通過改善高凝狀態(tài)，降血脂，降血糖等作用，從而延緩腎小球硬化的進(jìn)程。

[1] 馬繼偉,王宏天,劉培娜,等.腎康注射液治療早期糖尿病腎病的臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥,2013,30(9):526-528.

[2] 《中國(guó)糖尿病防治指南》編寫組.中國(guó)糖尿病防治指南［M］.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2004:10.

[3] 呂仁和.糖尿病及其并發(fā)癥中醫(yī)診治學(xué)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社,1997:529.

[4] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)出版社,2002:233-236，156-162.

[5] Mareden PA，Dor6nan DM，Collins T,et al,RegUlated edexPression of endothelin 1 in glomerular capillary endothelial cells[J].Am J physi-ol,1991,261(1 Pt2):Fll7-F125.

[6] 于 萍,李 強(qiáng),劉 穎，等.2型糖尿病早期血管內(nèi)皮功能變化的研究[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2010，30（9）：827-828.

[7] 魏宇鵬,宋曉冬,朱海燕,等.尿mALB和尿NAG測(cè)定在糖尿病腎病和高血壓腎病中的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2006,1(6):675-676.

[8] 王慶向.養(yǎng)陰溫腎活血法治療糖尿病性腎病臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥，2010,27（2）：105-106.

[9] 張 威.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病腎病60例臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2007,26（3）：119.

[10] 袁沙沙，張勉之.補(bǔ)腎活血法治療糖尿病腎病50例療效觀察[J].天津中醫(yī)藥，2011,28（2）：110-111.

[11] 馬 麗，車樹強(qiáng).消渴腎方對(duì)早期糖尿病腎病血液流變學(xué)、尿白蛋白排泄率及血漿內(nèi)皮素1的影響[J].天津中醫(yī)藥，2011,28（6）：454-456.

[12] 薛艷蕓,張立新.黃芪、燈盞花素對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠腎臟內(nèi)皮素-1、TGF-B1 的作用[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2010,26（9）：935-936.

[13] Ding M，Zhao GR，Ye TX，et al.Salvia miltiorrhiz a protectsendothelial cells again stoxidatives tress[J].J AlternComplement Med，2006，12(1):5-6.

[14] 殷 越，趙雪瑩，李勝志.二至丸對(duì)D-半乳糖致衰老模型大鼠血脂含量影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中醫(yī)藥信息，2009，26(1):75.

[15] 肖 舟,陳 晨,李曉照，等.冬蟲夏草抑制ET-1對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化作用[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012,13（12）：1082-1085.