小劑量阿司匹林與乳果糖聯合治療輕微型肝性腦病的臨床研究

王麗紅 杜曉林

小劑量阿司匹林與乳果糖聯合治療輕微型肝性腦病的臨床研究

王麗紅 杜曉林

目的探討小劑量阿司匹林治療輕微型肝性腦病的臨床療效。方法將符合診斷標準的肝硬化患者40例隨機分為對照組(乳果糖15 ～ 60 ml/d)和聯合組(阿司匹林25 ～ 75 mg/d+乳果糖15 ～60 ml/d), 各20例, 比較兩組心理測量評分變化、血氨水平、肝功能及 Child-pugh 評分。結果對照組和聯合組總有效率分別為30.4%和55.6%, 兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。與對照組相比, 聯合治療組患者的丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、總膽紅素和血氨水平變化比較差異無統計學意義(P＞0.05)。結論小劑量阿司匹林與乳果糖聯用治療輕微型肝性腦病療效好, 優于單用乳果糖。

阿司匹林； 乳果糖； 輕微型肝性腦病； 心理測量評分

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)［1］是指無明顯肝性腦病的臨床或(和)神經異常, 表現為：視覺空間的認知、信息處理速度、尤其是神經運動區域、短期記憶及精細動作的受損。目前尚無 MHE 的診斷金標準, 僅可通過心理測量評分測試和/或電生理檢查診斷［2］。MHE疾病進展可發展至HE, 預后較差, 死亡率高。且近年來的臨床研究表明, MHE 發生的早期, 高含量的血氨能通過血腦屏障直接進入腦組織所致星形膠質細胞的腫脹并不增加顱內壓力, 隨著MHE 的進展, 最終可能出現腦水腫, 導致神經損害［3］。有報道發現非甾體抗炎藥可降低1 例暴發性肝衰竭(FHF)患者顱內壓, 認為該藥能通過抑制內皮細胞環氧酶活性影響腦血管舒縮功能, 減少腦血流量, 從而減輕腦水腫降低顱內壓［4］。本研究觀察小劑量阿司匹林聯用乳果糖治療MHE患者的臨床療效, 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1一般資料 選取鄭州大學附屬鄭州中心醫院 2011年7月～2013年4月明確確診肝硬化(病理學或影像學依據)住院患者, 通過數字連接試驗(NCT-A、B、C)及數字符號試驗(DST)測試符合MHE診斷的患者, 經血氨檢測, 頭部CT、彩超、胃鏡、肝腎功能、血脂、血糖檢查等排除低血糖、腦血管意外、腦部感染所致患者意識障礙, 近期內有黑便、嘔血等消化道出血癥狀的患者或內鏡檢查有食管胃底靜脈曲張伴紅色征者；排除其他臟器功能衰竭。篩選出40例患者入組。均簽署知情同意書。隨機將患者分為對照組和聯合組。對照組20例, 男11例, 女9例, 年齡(50.1±16.7) 歲, 其中酒精性肝硬化患者6例, 乙肝后肝硬化患者8例, 丙肝后肝硬化血患者4例, 其他病因肝硬化患者2例。聯合組20例, 男10例,女10例, 年齡(49.3±17.5)歲, 其中酒精性肝硬化患者4例,乙肝后肝硬化患者8例, 丙肝后肝硬化血患者4例, 其他病因肝硬化患者4例。兩組間性別、年齡、分期等差異無統計學意義(P＞0.05)。所有患者治療前后均進行肝功能、凝血功能、血常規、乙肝五項、丙肝抗體、艾滋病毒抗體、乙肝及丙肝病毒、血氨、甲胎蛋白、電解質、腎功、肝臟影像學檢查；40例患者中6 例(聯合組1例, 對照組5例)發展至 HE退出研究給予進一步治療；3例因死亡而失訪(聯合組 1 例,因上消化道出血死亡, 對照組 2 例, 其中上消化道出血死亡1例, 肝性腦病死亡1例)。

1. 2治療方法 兩組患者均囑低蛋白飲食并服用乳果糖口服液, 乳果糖口服溶液( 商品名: 杜密克, 荷蘭蘇威制藥, 規格: 15 ml:10 g, 批準文號: 進口藥品注冊證號H20110266), 初始劑量為 15～50 ml, 3次/d口服, 調整至每日解軟便2～3次時改為維持劑量, 并按照適宜的維持劑量持續口服8周。聯合組在此基礎上加服腸溶阿司匹林75 mg/d治療至6個月試驗結束。兩組分別于治療前及治療8周檢測血氨、肝功能并進行 Child 評分及心理測量評分試驗；治療 8 周時兩組均停止應用乳果糖, 繼續隨防6個月, 檢測血氨、并進行心理測量評分, 評價6個月時兩組 MHE 治愈率及血氨水平變化。

1. 3統計學方法 采用 SPSS17.0軟件對樣本量進行估計。計量資料比較用配對t檢驗, 率的比較用χ2檢驗及行×列表資料的χ2檢驗。P＜0.05 差異有統計學意義。

2 結果

2. 1聯合組8周后與對照組MHE的治愈率比較 治療 8 周后聯合組及對照組所有患者進行心理測量評分試驗(數字連接試驗和數字符號試驗), 聯合組心理測量試驗均陰性者 13例(13/19, 68.4%), 對照組心理測量試驗均陰性者 6 例(6/15, 40.0 %), 結果提示 8 周后聯合組MHE 治愈率顯著優于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05), 詳見表1。

表1 聯合組和對照組8周后 MHE 治愈率比較

2. 2聯合組8周后與對照組血氨變化比較 兩組治療8周后與治療前血氨水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 詳見表2。上述結果提示兩組治療8 周后血氨均明顯降低, 但兩組間差異無統計學意義。

表2 聯合組和對照組 8 周后血氨水平變化比較( x-±s,μmol/L)

2. 3聯合組8 周后與對照組肝功能和Child評分比較 比較乳果糖兩組治療 8 周前后肝功能及Child評分, 兩組治療 8 周后肝功能(轉氨酶、膽紅素及白蛋白)較治療前并無明顯改善(P＞0.05), Child 評分與治療前差異無統計學意義(P＞0.05), 詳見表 3。上述結果提示小劑量阿司匹林與乳果糖治療對于 MHE患者肝功及 Child 評分無改善。

2. 4聯合組6個月后與對照組 MHE 的治愈率比較 隨訪6個月, 乳果糖聯合組及對照組MHE治愈率比較(55.6%：30.4%, P＜0.05), 提示小劑量阿司匹林應用聯合組MHE 治愈率顯著優于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表 4。

表3 聯合組和對照組 8 周后與治療前肝功及 CTP 比較

表4 聯合組和對照組 6個月后 MHE 治愈率比較

2. 5聯合組6個月后與對照組血氨水平比較 隨訪 6 個月時, 聯合組與治療前比較, 血氨水平顯著降低, 差異有統計學意義(P＜0.05)；對照組與治療前比較, 血氨水平明顯改善,差異有統計學意義(P＜0.05)；6 個月時, 聯合組與對照組血氨水平比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 詳見表5。提示小劑量阿司匹林對MHE 患者后期血氨水平影響與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表5 聯合組和對照組6個月后血氨水平變化比較( x-±s, μmol/L)

3 討論

MHE是肝性腦病的一個特殊類型, 屬于HE 的早期階段,因此其機制與HE 一致, 只存在程度上的差別［5］。有資料表明肝硬化MHE 患者隨訪期間發現 HE 發生率明顯高于肝硬化未發生 MHE 患者(22.6%～58.6%：3.9%～17.3%)［6］, 而MHE 進一步發展至 HE 死亡率可達 50%。其病理生理基礎一般認為是肝細胞功能衰退, 與門腔靜脈之間有自然形成或手術造成的側支分流, 來自腸道的許多可影響神經活性的毒性產物, 未被肝臟吞噬細胞吞噬和清除, 直接經側支循環進入體循環, 此時, 血腦屏障的通透性已改變, 毒性產物可乘虛而入直達腦部, 最終引起大腦功能紊亂［7］。最近Córdoba［8］報道了關于肝性腦病腦水腫臨床研究結果, 他們發現肝性腦病患者皮質脊髓束星形膠質細胞的腫脹可以導致MRI 沿皮質脊髓束出現T2 高信號影, 在肝移植后信號影消失, 提示皮質脊髓通路的星形膠質細胞腫脹會導致腦功能的失代償, 從而證明了星形膠質細胞腫脹是肝性腦病發病機制中的一個參與因素。一組報道發現消炎痛可降低1 例FHF 患者顱內壓,據認為該藥能通過抑制內皮細胞環氧酶活性影響腦血管舒縮功能, 減少腦血流量, 從而降低顱內壓。另一組在實驗性模型中發現消炎痛能預防腦充血和腦水腫［4］。

血氨被普遍認為在 MHE 發病中起著重要的作用, 血氨水平的升高 與星形膠質細胞腫脹相關。在MHE發生的早期,星形膠質細胞的腫脹并不增加顱內壓力, 隨著MHE的進展,最終可能出現腦水腫, 導致神經損害繼而出現一系列臨床癥狀［9］。乳果糖作為一種益生元可促進腸道有益菌的生長, 降低腸道pH值, 使氨的生成和腸道吸收氨減少, 降低血氨濃度,成為MHE的一線和標準治療用藥［7］。本研究應用小劑量阿司匹林聯合乳果糖治療MHE, 結果顯示MHE 治愈率顯著優于單用乳果糖組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。但是對血氨水平的影響兩組間差異無統計學意義(P＞0.05)。小劑量阿司匹林與乳果糖治療對于 MHE患者肝功及 Child 評分無改善。通過隨訪6個月, 研究結果顯示在MHE早期應用小劑量阿司匹林通過影響腦血管舒縮功能, 減少腦血流量, 減輕腦水腫, 進一步增加MHE的治愈率。

綜上所述, 小劑量阿司匹林與乳果糖聯用治療輕微型肝性腦病療效好, 優于單用乳果糖。但是本研究樣本量小,觀察時間較短, 需進一步在臨床積累病例, 擴大樣本量, 同時不同病因肝硬化之間MHE療效是否存在差異仍需進一步探討。

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Research of low-dose aspirin combined with lactulose in the treatment of minimal hepatic

encephalopathy

WANG Li-hong, DU Xiao-lin. Department of Gastroenterology, Zhengzhou Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University, Zhengzhou 450000, China

ObjectiveTo explore the clinical efficacy of low-dose aspirin in the treatment of mild hepatic encephalopathy.MethodsTo divide 40 cirrhotic patients met the diagnostic criteria into control group(lactulose 15～60 ml/d)and the combined group(aspirin 25～75 mg/d +lactulose 15～60 ml/d) randomly, each were 20 cases. Compared the psychometrics core changes, blood ammonia levels,liver function and Child-pugh score.ResultsIn the control group and the combined treatment group, the total effective rate was 30.4% and 55.6%, respectively. There were significant differences(P＜0.05). Compared with the control group, patients treated with combined alacontrol nine aminotransferase, aspartate aminotransferase, total bilirubin andammonia levels had no significant difference(P＞0.05).ConclusionLow-dose aspirin with lactulose on patients with minimal hepatic encephalopathy has good effect, better than single lactulose.

Aspirin; Lactulose; Minimal hepatic encephalopathy; Psychological hepatic encephalopathy measurement score system(PHES)

450000 鄭州大學附屬鄭州中心醫院消化內科