三種胰島素強化方案治療2型糖尿病療效和安全性觀察

劉曉蓉，李 楊，蔡傳元

（安徽省紅十字朝陽醫院內分泌科，安徽 淮南 232001）

三種胰島素強化方案治療2型糖尿病療效和安全性觀察

劉曉蓉，李 楊，蔡傳元

（安徽省紅十字朝陽醫院內分泌科，安徽 淮南 232001）

目的 比較三種不同胰島素強化治療方案對2型糖尿病（T2DM）療效及安全性。方法 將66例T2DM患者隨機分為三組：門冬胰島素30組（n＝22）、短效人胰島素 +甘精胰島素組（MDI）（n＝21）和短效人胰島素持續皮下輸注組（CSII）（n＝23）。觀察三組治療前后血糖的變化、血糖達標時間、胰島素用量、低血糖發生率。結果 三組方案治療后血糖下降均有顯著差異（P＜0.01），門冬胰島素30組胰島素用量較MDI組無顯著差異（P＞0.05），較 CSII組顯著增加（P＜0.05），CSII組與MDI組胰島素用量無顯著差異（P＞0.05）；三組間血糖控制及達標時間、低血糖發生率均無顯著差異（P＜0.05）。結論 門冬胰島素30組療效及安全性較胰島素泵或一天4次胰島素皮下注射相當，且操作簡單，依從性好，適合在基層醫院推廣。

胰島素；2型糖尿病；強化治療

2型糖尿病（T2DM）是一種慢性進展性疾病，胰島 β細胞功能隨著病程延長而逐漸惡化，最后出現胰島功能衰竭，血糖控制越來越差，40%～70%的病人最終需胰島素控制血糖［1］。短期胰島素強化治療可恢復部分殘存胰島功能，延緩其并發癥的發生，改善患者的遠期預后［2-3］。目前胰島素強化治療方案主要包括短效人胰島素持續皮下泵入（CSII）、短效人胰島素 +甘精胰島素一天4次皮下注射（MDI）、門冬胰島素30一天2～3次皮下注射。本研究觀察了門冬胰島素30、CSII、MDI三組不同短期強化治療方案治療2型糖尿病，針對其療效及安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為 2011年3月—2013年2月在我院內分泌科住院T2DM患者66例，均為2種以上口服降糖藥效果不佳者，T2DM診斷及分型根據1999的WHO糖尿病診斷標準，并符合以下條件：無糖尿病急性并發癥及嚴重感染，無嚴重心肝腎功能損害，排除其他影響糖代謝的合并癥。研究對象隨機分為門冬胰島素30組（n＝22）、短效人胰島素+甘精胰島素組（MDI）（n＝21）和短效人胰島素持續皮下輸注組（CSII）（n＝23）。

1.2 方法 三組患者入院后均給予糖尿病健康教育，標準熱卡飲食，活動量相對固定。停用所有的口服降糖藥，采用羅氏卓越型血糖儀測定：空腹、三餐后2 h血糖、睡前血糖，必要時加測夜間2點血糖。胰島素起始劑量（U）＝體重（kg）×（0.3-0.6），根據血糖每2～3天調整一次胰島素劑量，每次調整2～4 U。門冬胰島素30組早晚餐前 0～15 min，如中餐后血糖控制不佳，則中餐前增加注射門冬胰島素30：4～6 U起始；MDI組三餐前皮下注射短效人胰島素（優泌林 R），睡前注射甘精胰島素；CSII組采用韓國丹納胰島素泵持續輸注短效人胰島素（優泌林 R），按照起始總量的50%設為基礎率，50%分配于三餐前輸注。

1.3 觀察指標 依據2010年中國2型糖尿病防治指南將空腹血糖＜7 mmol·L-1，餐后 2 h血糖≤10.0 mmol·L-1、睡前血糖 5.6～9.0 mmol·L-1、夜間2點血糖 ＞5 mmol·L-1定為預期控制目標。低血糖判斷標準為血糖＜3.9 mmol·L-1，血糖 ＜2.8 mmol·L-1為嚴重低血糖。血糖達標后，記錄達標時間，達標時胰島素用量，達標過程中低血糖發生人次。

1.4 統計學處理 所有數據均采用SPSS 17.0軟件進行處理，觀測資料中的計量資料，均通過正態性檢驗，文中以均數±標準差（±s）表示。三組間的比較為單因素方差分析，各組間的兩兩比較為LSD-t檢驗；具有治療前后觀測值的各類血糖指標，三組間的比較則采用方差—協方差分析，以治療前水平作為協變量對治療后資料進行統計校正，而后進行三組間比較；各組內治療前后的資料比較為配對 t檢驗；觀測數據中的計數資料，組間比較為整體+分割卡方檢驗；總顯著性水準 α＝0.05；分割檢驗的顯著性水準取 α’＝0.05／3＝0.017。

2 結果

2.1 基線資料比較 三組患者的基線資料（性別、年齡、平均病程、體重指數／BMI、糖化血紅蛋白／HbA1c），經比較均無顯著性差異。見表1。

表1 三組患者的一般資料比較（±s）

表1 三組患者的一般資料比較（±s）

注：性別資料比較：整體+分割卡方檢驗，其余均為單因素方差分析+LSD兩兩比較。

組別 n 性別（男／女） 年齡／歲 病程／年 體重指數／kg·m-2HbA1c／% A1：門冬胰島素30組 22 10／12 53.35±11.48 4.14±1.68 23.90±3.25 10.32±1.99 A2：MDI組 21 13／8 51.20±13.49 3.64±1.22 24.30±3.78 10.86±1.64 A3：CSII組 23 13／10 53.83±12.09 4.79±2.55 22.79±3.08 10.85±1.82整體比較：χ2或F，P 1.23，0.541 0.240，0.787 1.290，0.283 0.240，0.787 1.520，0.227

2.2 血糖水平變化比較 三組胰島素強化治療前后的血糖水平數據列于表 2。從數據可見，各組治療后血糖水平明顯下降，即可能與治療措施有關聯。但治療前血糖水平不盡一致，也可能會影響治療后血糖水平。故對表 2資料進行方差—協方差分析，將治療前血糖水平作為協變量處理，進而對治療后血糖數據進行統計校正，以便精準地分析各組治療后血糖變化規律。結果如下。

（1）治療后血糖水平的三組整體比較（方差—協方差分析）結果：空腹血糖及早中晚餐后2 h血糖的三組間差異不顯著，提示血糖水平相近。

（2）治療后血糖水平的兩兩組間比較結果：對經協方差分析校正后的三組療后血糖數據進行兩兩組間比較（LSD-t檢驗）：空腹血糖僅門冬胰島素30組與CSII組差異接近顯著，其它各類血糖指標（早、中、晚餐后2 h），兩兩組間均不顯著。

（3）各組內治療前后血糖變化比較結果：經配對 t檢驗，各組治療前后變化均顯著（P＜0.01），即三組胰島素強化治療后血糖水平均有明顯改善（下降）。

詳細數據參見表2。

2.3 胰島素用量、達標時間及低血糖發生情況比較 數據列示于表3。單因素方差分析結果如下。

（1）胰島素用量：整體分析（單因素方差分析）有顯著性差異（P＜0.05），提示三組胰島素的用量不同。再經多重比較，門冬胰島素30和 CSII兩組間，呈現顯著性意義（P＜0.05），即該兩組的胰島素用量差別明顯。結合數據來看：門冬胰島素 30組、MDI組及 CSII組，胰島素用量依次減少，最大差距接近10 U·d-1。

（2）達標時間及低血糖例數：整體分析及多重比較（或兩兩分割比較），均不顯著。提示門冬胰島素30組、MDI組及 CSII組控制血糖效果相近。結合數據來看：達標時間都在 5～6 d左右，夜間低血糖發生比例在9%～14%之間，以門冬胰島素30組最低。

表 2-1 三組胰島素強化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

表 2-1 三組胰島素強化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

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表 2-2 三組胰島素強化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

表 2-2 三組胰島素強化治療前后血糖（mmol·L-1）水平的比較（±s）

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表3 三組間胰島素用量、達標時間及低血糖發生情況比較

3 討論

2型糖尿病傳統的治療是一種階梯式治療模式，然而這種按部就班的治療模式必然使患者在接受胰島素治療之前經歷了一段長時間的高血糖狀態，當不得不使用胰島素治療時，胰島 β細胞功能已經喪失殆盡，出現了多種并發癥。因此有必要在殘存β細胞保留更多的情況下，及時啟動胰島素治療。研究表明早期使用胰島素強化治療 2型糖尿病能有效地改善患者的胰島細胞功能［2］；對于血糖控制不佳的患者往往需要不斷強化治療才能達到血糖控制目標［4］。因此對 2種以上口服藥物控制不佳的 2型糖尿病患者應盡早使用胰島素強化治療。

本研究比較三種不同強化治療方案，胰島素泵強化治療模式能盡可能的模擬生理胰島素分泌模式，既可減少了夜間低血糖發生，又能有效地控制黎明現象，是一種安全可靠、有效靈活的最為先進治療方案。然而胰島素泵治療費用較貴，且在較多基層醫院沒有胰島素泵治療條件。施慧玲等［5］研究中比較了 4種胰島素強化治療方案的效價比發現：除了普通胰島素組，CSII治療方案從血糖達標時間、胰島素總量、平均胰島素用量及治療費用幾方面的比較優勢性并不明顯，治療費用卻較昂貴。甘精胰島素聯合三餐前短效人胰島素方案需更換胰島素種類，且一天 4次注射增加病人痛苦，降低了患者的依從性，而作為“被迫”選擇的一種治療手段，常常難以長期堅持治療。門冬胰島素 30屬于預混胰島素類似物之一，作為人胰島素30R的升級產品，門冬胰島素 30分泌模式更接近生理狀態。其中速效部分胰島素起效更快，用藥8 h后，其血藥濃度也能迅速恢復到基礎狀態，與中效部分的重疊也更少，這就大大減少發生低血糖的可能性。針對明顯的高血糖或 β細胞功能明顯不足的患者可以午餐前增加一次小劑量胰島素注射，從而達到了一種簡易強化治療的目的。本研究結果顯示：三組方案強化治療后血糖均能明顯下降，三組間的降糖效果、血糖達標時間、低血糖發生率相當。低血糖發生率除MDI組中稍多以外（占14.29%），三組均無嚴重低血糖及夜間低血糖發生，低于高麗紅等的研究［6］，考慮可能與設定的血糖控制目標不同有關。門冬胰島素30作為一種簡易強化方案不僅降糖療效和 CSII、MDI這兩種經典的強化治療相似，在低血糖發生率方面也無明顯增加（占9.09%）。另外，門冬胰島素30在胰島素用量上雖然較 CSII增加，但其每天2～3次注射的療效和安全性已在國內外多項研究如美國的 1-2-3研究［7］及國內楊文英等［8］研究中得到肯定。

綜合療效和安全性方面，門冬胰島素 30在達到同樣療效的情況下，安全可靠，這種強化治療方案的優勢較傳統的一天4次強化治療減少1～2次胰島素注射，另外用一種胰島素、一種裝置即可實現強化治療，且予進餐時可即刻注射。這些都無疑提高了患者的依從性，獲益更大。因此，對口服藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者采用門冬胰島素30每天2～3次皮下注射強化治療，可在短期內安全、有效的達到血糖控制目標，適合基層醫院推廣。由于本研究的觀察例數較少，時間較短，療效的滿意度還有待今后大樣本長期的觀察。

（致謝：感謝安徽醫科大學統計專家協助本課題進行數據分析）

［1］ U.K.prospective diabetes study16.Overview of 6 years，therapy of type II diabetes：a progressive disease［J］.Diabetes，1995，44 （11）：1249-1258.

［2］ Weng J，Li Y，Xu W，et al.Effect of intensiv insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes：a multicentre randomizede parallel-group trial［J］.Lancet，2008，371（9626）：1753-1760.

［3］ Williams SB，Goldfine AB，Timimi FK，et al.Acute hyperglycemia attenuates endothelium-dependent vasodilation in humans in vivo ［J］.Circulation，1998，97（17）：1695-1701.

［4］ Wright A，Burden AC，Paisey RB，et al.Sulfonglurea inadequacy：efficacy of addition of insulin over 6 years in palients with type2 diabetes in the U.K.Prospeative Diabetes Study（UKPDS 57）［J］.Diabetes Care，2002，25（2）：330-336.

［5］ 施慧玲，李 焱，劉珊英，等.四種胰島素強化治療方案對新診斷2型糖尿病患者血糖控制及血管內皮功能的影響［J］.中華內分泌代謝雜志，2012，28（6）：496-498.

［6］ 高麗紅，郭蔚瑩，剛曉坤，等.胰島素泵與多次胰島素皮下注射強化治療對2型糖尿病的療效與安全性［J］.中國老年學雜志，2010，30（8）：1136-1137.

［7］ Garber AJ，Wahlen J，Wahl T，et al.Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-，twice-，or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70／30（The 1-2-3 study）［J］.Diabetes Obes Metab，2006，8（1）：58-66.

［8］ 楊文英，高 妍，劉國良，等.糖尿病患者接受雙時相門冬胰島素30治療時的臨床基線情況——IMPROVETM研究中國亞組結果［J］.中國糖尿病雜志，2009，17（8）：I0001-I0004.

Efficacy and safety of three different intensive insulin treatment on type 2 diabetes patients

LIU Xiao-rong，LI Yang，CAI Chuan-yuan
（Department of Endocrinology，Red Cross Chaoyang Hospital，Huainan，Anhui 232001，China）

Objective To observe the efficacy and safety of three different intensive insulin treatments for type 2 diabetes patients.Methods A total of 66 type 2 diabetes patients were randomly assigned into three groups：aspart 30 group（n＝22），multiple daily subcutaneous pre-meal short-acting insulin and glargine at bedtime injection group（MDI）（n＝21）and continuous subcutaneous shortacting insulin infusion group（CSII）（n＝23）.The level of fasting plasma glucose，2-hour postprandial plasma glucose before and after the treatment，the time to achieve the glycemic control，the insulin dose and the incidence of hypoglycemia were studied for comparison among three groups.Results There were statistically significant differences in plasma glucose before and after the treatment（P＜0.01）.The insulin dose did not show difference between the aspart 30 and MDI group（P＞0.05），and showed difference between the aspart 30 and CSII group（P＜0.05），no difference between the MDI and CSII group（P＞0.05）.The plasma glucose after the treatment，the time to achieve the glycemic control，the incidence of hypoglycemia were not significantly different（P＞0.05）.Conclusions Aspart 30 is as effective and safe as insulin pump and MDI.And it was suitable for use in primary hospitals.

insulin；type 2 diabetes；intensive treatment

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.050

2013-11-28，

2014-02-12）