代謝綜合征對皮質下缺血性血管病認知功能的影響

劉 寒，王 龍，周 霞，江嬋娟，孫中武

（安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，安徽 合肥 230022）

◇臨床醫學◇

代謝綜合征對皮質下缺血性血管病認知功能的影響

劉 寒，王 龍，周 霞，江嬋娟，孫中武

（安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，安徽 合肥 230022）

目的 探討代謝綜合征（Mets）對皮質下缺血性血管病（SIVD）認知功能的影響。方法 選擇226例 SIVD患者，其中Mets患者104例，代謝綜合征傾向（R-Mets）68例，非代謝綜合征（No-Mets）54例。Mets的診斷標準采用 NCEP-ATPⅢ標準；應用簡易智能精神狀態量表（MMSE）、劍橋老年認知量表中文版（CAMCOG-C）對 SIVD患者的認知功能進行評定；采用 Blennow量表，按照腦損害程度分為 4個亞型（Ⅰ～Ⅳ型，0～3分）。結果 Mets組和 R-Mets組 MMSE、CAMCOG-C均顯著低于No-Mets組（均P＜0.05）；Mets組 CAMCOG-C顯著低于 R-Mets（P＜0.05）。腰圍、空腹血糖（IGT）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、甘油三酯（TG）與SIVD患者總體認知得分呈顯著負相關（均P＜0.05）；HDL-C與MMSE、CAMCOG-C得分呈顯著正相關（均 P＜0.05）。No-Mets組中Ⅰ、Ⅱ型所占比例較高，分別為 51.6%、27.8%，R-Mets組和 Mets合并組中Ⅲ、Ⅳ型所占比例較高，分別為36%、30.8%，No-Mets組與R-Mets組和Mets合并組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各亞型發生率比較均有統計學意義（均P＜0.05）。結論 Mets及其各因子加重SIVD認知損害，其中腹型肥胖、IGT、SBP、DBP、TG、HDL-C是其重要危險因素；隨著 RMets、Mets發生率增高，SIVD腦損害愈加明顯。

代謝綜合征；皮質下缺血性血管病；認知功能；腦白質病變；腔隙性腦梗死

皮質下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD）是腦小血管疾病，影像學上主要以腔隙性腦梗死和白質病變為主要的腦損害類型，臨床上起病隱匿，以認知功能損害和皮質下特征為主要表現的一種疾病［1］。代謝綜合征（metabolic syndrome，Mets）是多種代謝危險因素在同一個體內集結狀態，主要包括：腹型肥胖、胰島素抵抗、高血壓、血脂異常等。目前有關 Mets中的各單獨因子，如血糖、血壓等對癡呆等疾病的認知功能影響有相關研究報道，本文將進一步研究和探討Mets以及各因子對SIVD患者認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年 2月—2013年 10月安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科門診和住院 226例 SIVD患者，依據相關文獻等［1］提出的診斷標準，通過臨床癥狀和影像學表現為白質病變和多發性腔隙性腦梗死加以確定。排除診斷和未入組標準：（1）阿爾茨海默病（AD）；（2）顱內占位性病變；（3）語言障礙和精神疾病影響到認知功能檢查；（4）最近或當前使用膽堿酯酶抑制劑、安定類等藥物。本研究經安徽醫科大學倫理委員會批準，所有研究對象均知情并簽署同意書。

1.2 方法

1.2.1 Mets診斷標準和分組 采用 NCEP-ATPⅢ標準，Park等［2］認為 Mets存在≥3個因子：（1）空腹血糖（IGT）≥110 mg·dL-1或正在用胰島素或口服降糖藥物；（2）收縮壓（SBP）≥130 mmHg或舒張壓（DBP）≥85 mmHg，或近期使用降血壓藥物；（3）甘油三酯（TG）≥150 mg·dL-1；（4）高密度脂蛋白（HDL），男性，≤40 mg·dL-1女性，≤50 mg· dL-1，或近期使用降脂藥物；（5）腰圍的 NCEP-ATPⅢ標準為男性≥102 cm，女性≥88 cm，而根據中國人的情況，我們將腰圍標準進行修訂為［3］：男性≥85 cm，女性≥80 cm。代謝綜合征傾向（R-Mets）是指符合以上5個因子中的2個因子的研究對

1.2.2 Mets各因子的采集 所有研究對象均空腹采集血液樣本進行檢測，并做相關體格檢查，測量血壓和腰圍并記錄。

1.2.3 認知功能測試 采用簡易智能精神狀態量表（MMSE）、劍橋老年認知量表中文版（CAMCOGC）作為評定認知功能的工具。CAMCOG-C包含定向、語言、記憶、注意、執行、計算、思維、知覺等8個認知測試亞項。

1.2.4 腦損害程度評定 應用 Blennow量表［4］（0 ～3分），按照MRI腦白質病變的范圍評分將SIVD分為以下4種亞型：Ⅰ型為無白質低密度，僅存在多發性腔隙性腦梗死；Ⅱ型為側腦室的額角和枕角邊緣有白質低密度；Ⅲ型為側腦室額角和枕角的周圍有白質低密度且在半卵圓中心融合；Ⅳ型為整個側腦室周圍均有白質低密度并且在半卵圓中心融合。

1.3 統計學方法 數據采用SPSS16.0軟件進行分析。計量數據以±s表示。計數數據采用χ2檢驗；多組間均數比較用方差分析，其中各組間的兩兩比較采用L-S-D法；Mets各因子與認知功能之間的相關分析采用Pearson分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 如表1所示，三組研究對象中，No-Mets組、R-Mets組、Mets組分別占 SIVD的23.9%、30.1%、46.0%，三組研究對象的性別構成、年齡、受教育時間差異無統計學意義。

表1 三組研究對象的性別構成、年齡、受教育時間比較

2.2 SIVD中三組間認知功能比較 如表2所示，Mets組和R-Mets組MMSE、CAMCOG-C均顯著低于No-Mets組（均P＜0.05）；Mets組CAMCOG-C顯著低于R-Mets組（P＜0.05）。在 CAMCOG-C子項中，Mets組和 R-Mets組定向、記憶、注意、計算、知覺均顯著低于No-Mets組（均 P＜0.05）；Mets組定向、注意、執行、思維、知覺均顯著低于 R-Mets（均 P ＜0.05）。由此可見，隨著Mets因子從無到有地逐漸增多，SIVD的認知損害逐漸加重。

2.3 Mets各因子與總體認知功能之間的相關分析

如表3所示，腰圍、IGT、DBP與MMSE、CAMCOG-C得分呈顯著負相關（均 P＜0.05）；SBP、TG與 CAMCOG-C得分呈顯著負相關（P＜0.05）；HDL-C與MMSE、CAMCOG-C得分呈顯著正相關（P＜0.05）。

2.4 SIVD四種亞型 Mets發生率的比較 如表 4所示，我們比較SIVD四種亞型Mets發生率，結果顯示：No-Mets組Ⅰ、Ⅱ型中所占比例較高，分別為51.6%、27.8%，R-Mets和Mets合并組中Ⅲ、Ⅳ型所占比例較高，分別為36%、30.8%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各亞型的 No-Mets和 R-Mets和 Mets合并組發生率比較均有統計學意義（均P＜0.05）。

3 討論

隨著人民生活水平的提高，Mets在老年人群中的發病率正逐年升高。有研究認為Mets及其各因子可能是年齡相關認知下降、輕度認知損害（MCI）、血管性癡呆和 AD（阿爾茨海默病）發生的重要危險因素，并提出“代謝—認知綜合征（MCS）”概念［5］。MCS是指Mets患者合并血管因素或神經變性導致的認知功能損害，可以用來解釋代謝紊亂和認知缺損之間的復雜聯系，更好地幫助我們了解Mets患者中癡呆 前期或癡呆綜合征的神經心理學和神經病理學特點。

表2 三組間認知功能比較（±s）

表2 三組間認知功能比較（±s）

注：與NO-Mets組比較，aP＜0.05；與R-Mets組比較，bP＜0.05。

認知功能 No-Mets組（n＝54） R-Mets組（n＝68） Mets組（n＝104） 檢驗值 P值MMSE 25.59±4.47 23.16±5.33a23.60±3.45a22.643 0.000 5.341 0.005 CAMCOG-G 80.94±14.20 74.21±17.24a72.03±12.36ab38.344 0.000定向 9.20±0.83 8.29±1.64a8.19±1.82ab7.816 0.001語言 24.24±3.88 22.85±4.23 24.27±3.78 2.986 0.053記憶 21.17±3.46 18.03±4.31a18.93±4.18a9.302 0.000注意 5.91±1.66 4.81±2.08a4.63±1.52ab10.188 0.000執行 9.04±2.19 8.60±2.21 8.06±1.69ab4.608 0.011計算 1.91±0.40 1.71±0.55a1.63±0.51a5.767 0.004思維 5.11±2.07 4.72±1.97 4.21±1.52ab4.725 0.010知覺 7.11±1.51 6.13±1.47a5.44±1.48ab

表3 Mets各因子與認知損害之間的相關分析（r值）

表 4 四種亞型 Mets發生率比較 ［n（%）］

我們的研究結果發現：隨著Mets因子逐漸增多，SIVD的認知損害逐漸加重，且腰圍、IGT、SBP、DBP、TG、HDL-C各因子亦與總體認知功能損害顯著相關。SIVD患者中，No-Mets在Ⅰ、Ⅱ型中占比例較高，分別為51.6%、27.8%，R-Mets和 Mets合并組 Ⅲ、Ⅳ型所占比例較高，分別為 36.0%、30.8%，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各亞型的No-Mets和R-Mets+ Mets合并組發生率比較均有顯著差別。由此可見，隨著R-Mets、Mets發生率增高，SIVD腦損害愈加明顯。

Feng等［6］研究 Mets和遺忘型輕度認知損害（aMCI）之間的聯系，結果發現 Mets與 aMCI相關，尤其是中老年攜帶 APOE ε4等位基因患者。Solfrizzi等［7］調查 Mets及其成分對MCI發生率及其進展為癡呆影響，結果表明經過3年半隨訪，Mets能夠獨立預測MCI進展為癡呆的風險。以上研究提示 Mets及其各因子可加重中老年認知損害，甚至影響到 MCI向癡呆的轉化，且遺傳易感性可能也參與其中。我們的結果也證實，隨著Mets因子逐漸增多，血管性認知損害（VCI）如SIVD的認知損害亦逐漸加重。

Katz等［8］對身體活動、肥胖對認知功能的影響進行調查，結果表明肥胖和靜止不動均顯著、獨立地與認知功能損害相關。Chu等［9］在中國人群中，對aMCI和AD患者的體重指數（BMI）和腰圍進行研究，發現 BMI和腰圍增加可降低老年人正常的認知功能，BMI和腰圍可以作為aMCI和AD的預測指標。我們的結果同樣發現 SIVD患者腰圍與總體認知功能損害顯著相關，因此應建議中老年人加強鍛煉、減肥，此對降低老年人群癡呆發生率具有重要意義。而肥胖所致認知損害的可能機制如下：淀粉樣蛋白前體（APP）是一種促炎脂肪因子，可能與肥胖、胰島素抵抗、炎癥和認知損害等相關聯。瘦素是調節能量平衡、神經內分泌功能的一個重要的脂肪因子，它在學習和認知功能中有重要作用，人類大腦中瘦素受體和信使核糖核酸（mRNA）廣泛表達，包括海馬和新皮質，在細胞水平來看，瘦素被認為能夠增強N-甲基-D-天冬氨酸的作用。Farr等［10］研究肥胖、高 TG血癥和認知損害之間關系，發現肥胖與認知損害有關，高 TG血癥是 Mets中的主要因子，在瘦素抵抗中有部分作用，TG在肥胖患者中對認知的損害可能是因為長期增加海馬中的N-甲基-D-天冬氨酸成分所致，低水平的 TG可以逆轉認知損害并改善大腦的氧化應激。腹型肥胖可使激素的合成增多，這在認知損害中起了關鍵的作用，特別是當過多的糖皮質激素作用于海馬神經元時，可導致神經元的損害，最終造成認知功能下降。

我們的結果表明 IGT與SIVD總體認知功能損害顯著相關。Mortby等［11］認為血糖升高是認知功能損害和癡呆的危險因素。Desideri等［12］研究黃烷醇的消耗和認知損害關系后發現，MCI患者經常服用可可黃烷醇可能顯著改善認知功能，其部分原因可能是由于提高胰島素敏感性。Yan-Ling等［13］在中國人群中對空腹血漿胰島素（FSI）和IGT與認知損害的關系進行研究，結果發現老年人認知功能與FSI相關，并且高水平 FSI可能提高認知功能。有研究認為，胰島素信號可能在AD的病理生理機制中有重要作用。事實上，胰島素水平的高低均會在細胞水平表達信號，這些都可能導致異常信號的級聯反應。胰島素與 Aβ（淀粉樣蛋白 β）縮氨酸代謝有關，胰島素通過增加 Aβ的分泌及抑制其降解來增加細胞外 Aβ的水平，最終擾亂Aβ的生理學進程。Mc Nay等［14］認為胰島素是海馬記憶過程的關鍵成分，而胰島素抵抗如2型糖尿病與認知和神經的損害有關。

Okusaga等［15］為了評估老年人心血管危險因子與認知功能間的關系，對2 312例老年人進行認知測試，發現吸煙和高血壓可能是認知下降的危險因素。Sierra等［16］對高血壓和MCI之間的關系進行研究，結果發現降血壓藥物控制血壓可起到預防認知損害的作用。Israeli-Korn等［17］為了確定血管危險因素是否與MCI和 AD有關，對767例研究對象進行研究，發現高血壓、年齡大、低教育程度顯著增加 MCI和 AD的患病率。另外，Peters等［18］發現血壓范圍過寬可能預示癡呆的風險增加。上述文獻表明高血壓、血壓范圍過寬均與認知功能損害有關，我們的結果也顯示 SBP、DBP與 SIVD總體認知功能損害顯著相關，此結果與以上文獻相符。在高血壓相關的認知損害病理學機制中，最重要的當屬高血壓對血管損害，長期高血壓會導致腦血管血流動力學儲備降低，對缺血性損害更加敏感；此外，高血壓與血管滲透性增加伴隨蛋白滲出有關；與大腦皮質如顳葉和枕葉萎縮相關；高收縮壓與低大腦重量也存在一定關系；病理上發現高收縮壓和舒張壓與海馬區域的神經元纖維纏結增多有關，以上機制表明，高血壓通過降低血流動力學儲備、增加血管滲透性、促使腦萎縮以及神經元纖維纏結增多等途徑影響認知功能。

Tukiainen等［19］對老年人膽固醇和 TG的水平及其動態改變進行為期 6年的隨訪，探索其與 MCI之間的關系，結果發現老年人中血漿膽固醇的減低可能作為認知降低的潛在標志，我們的結果同樣認為高 HDL-C水平與總體認知損害呈負相關，TG與總體認知損害呈顯著正相關。APOE是脂代謝過程中主要負責脂質和脂蛋白運輸的一種多功能蛋白質，APOE基因多態性被認為是腦血管疾病、血管性癡呆以及神經變性疾病中的重要危險因素。Frisardi等［20］認為從基因學角度來說，APOEε4載體可能在MCS發生中發揮重要作用。在細胞水平上，膽固醇和Aβ之間可相互作用，一方面膽固醇可調節 Aβ的產生，而 Aβ也改變膽固醇在大腦內的穩態，

Mets及各因子導致認知損害和癡呆的機制復雜，目前國內外無統一定論。一方面 Mets通過腹型肥胖、IGT、SBP、DBP以及HDL等血管危險因素對血管產生影響，導致腦白質病變和腦腔隙性梗死發生，進一步引起SIVD認知損害，另方面Mets及各因子與AD相關的病理機制如Aβ沉積、神經細胞變性等密切相關，確切機制尚需要基礎和臨床研究加以深入探尋。

綜上所述，Mets及各個因子對SIVD患者認知損害有顯著影響，隨著 R-Mets、Mets發生率增高，SIVD腦損害愈加明顯。腰圍、IGT、SBP、DBP、TG、HDL-C等各因子均與 SIVD總體認知功能損害相關，其作用機制復雜并且相互聯系，我們建議應通過加強身體鍛煉、飲食和藥物等多種手段來控制體重、血糖、血壓、血脂等，干預Mets的發生，從而降低中老年人發生癡呆的風險。

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Impact of metabolic syndrome on the cognitive function of subcortical ischemic vascular disease

LIU Han，WANG Long，ZHOU Xia，et al
（Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Anhui Medical University，Hefei，Anhui 230022，China）

Objective To explore the relationship between metabolic syndrome and the cognitive function of subcortical ischemic vascular disease.Methods Two hundred and twenty-six patients with subcortical ischemic vascular disease（SIVD），including 104 Metabolic syndrome（Mets），68 Risk Metabolic syndrome（R-Mets），54 No Metabolic syndrome（NO-Mets），were selected.The diagnostic criteria of Mets were the standards of National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III（NCEP-ATP III）.Cognitive function was assessed by the mini-mental state examination（MMSE）and CAMCOG-C.MRI was evaluated by the Blennow scale，which was divided into four subtypes by brain lesions.Results Both Mets group and R-Mets group showed significantly lower MMSE，CAMCOG-C scores than No-Mets group（P＜0.05）.The CAMCOG-C scores in Mets group were lower than R-Mets group（P＜0.05）.The correlation between waistline，IGT，DBP，SBP，TG and total cognitive scores were significantly negative（P＜0.05）.There were positive correlation between HDL and MMSE，CAMCOG-C scores（P＜0.05）.The ratio ofⅠ，Ⅱ subtypes in No-Mets group was much higher，51.6%，and 27.8%respectively，while the ratio ofⅢ，Ⅳsubtypes in R-Mets and Mets group was much higher，36.0%，and 30.8% respectively.Morbidities of the four subtypes were significantly different between No-Mets group and R-Mets and Mets group（P＜0.05）.Conclusions Mets and its individual components can aggravate the cognitive impariment of SIVD，of which abdominal obesity，IGT，SBP，DBP，TG，HDL-C are the important risk factors.With morbidity increase of R-Mets and Mets，the brain lesions of SIVD become severer.

metabolic syndrome；subcortical ischemic vascular disease；cognitive function；white matter lesion；lacunar infarction

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.014

2013-12-01）

安徽省教育廳自然科學重點基金（No KJ2011A170）

孫中武，男，教授，碩士生導師，研究方向：老年神經病學，E-mail：sunzhwu＠hotmail.com