腎移植受者使用不同劑量依維莫司聯合鈣調磷酸酶抑制劑的臨床療效及安全性薈萃分析

毛棉 蔣剛 蔣學華

腎移植是終末期腎病的標準治療方案，為受者帶來較透析治療更好的生存質量、更高的生存率和更低的治療費用［1-2］。腎移植受者需要終身服用免疫抑制劑，臨床推薦的維持治療方案需聯合使用鈣調磷酸抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)和抗增殖藥物，包含(或不包含)糖皮質激素。但是，含CNI的免疫抑制方案會導致腎損害、糖尿病、高血壓、血脂異常、胃腸道反應以及痤瘡等不良反應，特別是慢性移植腎腎病可能導致移植腎失功或移植失敗［3］。依維莫司是一種雷帕霉素靶蛋白抑制劑，能預防器官移植后的排斥反應，特別是可以預防有輕至中度排斥反應風險的成年腎移植受者出現排斥反應。與CNI 腎毒性不同，依維莫司具有腎臟保護的優勢［4］。因此，依維莫司聯合CNI 的免疫抑制方案，可以降低免疫抑制劑的用量，從而達到低腎毒性并減輕患者經濟負擔。目前，尚無腎移植術后不同濃度依維莫司聯合CNI 對于免疫抑制的有效性和安全性的評價。本文采用循證醫學的方法進行系統評價，以期為臨床合理、安全使用依維莫司聯合CNI 提供循證依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入及排除標準

(1)納入標準:①臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，語種限定為英文和中文;②試驗對象為腎移植受者;③采用不同劑量依維莫司聯合CNI 或其他藥物的免疫抑制方案。

(2)排除標準:①試驗設計非RCT;②涉及其他器官聯合移植的受者;③胃腸道功能障礙影響藥物吸收的受者;④移植術前5 年有惡性腫瘤史的受者;⑤孕婦及兒童受者;⑥數據不完整。

1.2 文獻檢索與數據提取

計算機檢索Cochrane 圖書館、EMBASE、SCI、PubMed、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普數據庫和萬方數據庫。檢索方式采用MeSH 主題詞與自由詞聯合搜索，中文檢索詞為依維莫司、腎移植、隨檢對照試驗，英文檢索詞為everolimus，renal transplantation，randomized controlled trial，檢索時間為建庫至2014 年1 月。對于同一RCT 的不同隨訪時間報道均納入本研究。

1.3 質量評價

根據Cochrane 系統評價手冊對納入文獻進行方法學評價。評價內容包括:分配方案隱藏、隨機序列產生、盲法、結果數據的完整性、選擇性報道研究結果和其他偏倚。對每項評價條目根據偏倚度大小進行標記，分別為低風險、未知風險和高風險。

1.4 考察療效指標及安全性指標

療效指標包括活檢證實的急性排斥反應、移植物失功、受者死亡情況、肌酐清除率以及血清肌酐水平。安全性指標包括治療中斷率、貧血、白細胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓以及腫瘤的發生情況。

1.5 統計學方法

采用RevMan 5.0 軟件進行薈萃分析。通過χ2檢驗法進行異質性檢驗，若P≤0.10，采用隨機效應模型;若P ＞0.10，采用固定效應模型。同時觀察I2，若I2＞0，無論P 值大小，均需采用2 種效應模型進行效應量合并。對分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)及95%CI表示合并效應量，連續變量采用加權均數差(mean difference，MD)及95%CI 表示合并效應量，必要時進行敏感性分析。P ＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 檢索結果

根據檢索策略，共檢索到857 篇文獻，初步納入47 篇。進一步閱讀全文后，最終納入7 項RCT 共7 篇報道［5-11］，包含受者1 932 例受者，見表1。根據依維莫司使用劑量的區別，分為低劑量和高劑量依維莫司組。7 項RCT 的質量評價見表2。

2.2 療效指標的薈萃分析結果

2.2.1 活檢證實的急性排斥反應

納入的7 項RCT 均報道了不同劑量依維莫司組間發生急性排斥反應的情況，各研究間無統計學異質性(Q=4.74，P ＞0.10)，故采用固定效應模型進行合并分析。薈萃分析顯示:腎移植術后低劑量和高劑量依維莫司組急性排斥反應發生率分別為19.3%和18.9%，差異無統計學意義(RR =1.02，95%CI:0.85 ～1.22，P ＞0.05)。

表1 7 項臨床隨機對照試驗資料

表2 7 項臨床隨機對照試驗的質量評價

2.2.2 移植物失功

納入的7 項RCT 均報道了不同劑量依維莫司組間移植物失功發生情況，各研究間無統計學異質性(Q=11.25，P ＞0.10)，故采用固定效應模型來進行合并分析。薈萃分析顯示:隨訪期內低劑量和高劑量依維莫司組移植物失功的發生率分別為6.2%和7.5%，差異無統計學意義(RR=0.81，95%CI:0.58 ～1.13，P ＞0.05)。

2.2.3 受者死亡情況

納入的7 項RCT 均報道了不同劑量依維莫司組間受者死亡情況，各研究間無統計學異質性(Q=4.09，P ＞0.10)，故采用固定效應模型來進行合并分析。薈萃分析顯示:隨訪期內低劑量與高劑量依維莫司組的受者死亡率分別是3.9%和4.9%，差異無統計學意義(RR=0.79，95%CI:0.53 ～1.20，P ＞0.05)。

2.2.4 肌酐清除率

納入的7 項RCT 中有4 項研究［6，7，10-11］報道了不同劑量依維莫司組間肌酐清除率差異，各研究間無統計學異質性(Q =1.70，P ＞0.10)，故采用固定效應模型合并效應量。薈萃分析顯示:低劑量依維莫司組肌酐清除率更高，差異具有統計學意義(MD=2.76，95%CI:0.38 ～5.15，P ＜0.05)。

2.2.5 血清肌酐水平

納入的7 項RCT 中有4 項研究［6，7，10-11］報道了不同劑量依維莫司組間血清肌酐水平的差異，各研究間存在統計學異質性(Q =7.14，P =0.07)，故采用隨機效應模型進行效應量合并。薈萃分析顯示:低劑量和高劑量依維莫司組的血清肌酐水平差異無統計學意義(MD= －3.14，95%CI:－15.62 ～9.34，P ＞0.05)。

2.3 安全性指標的薈萃分析結果

對納入RCT 的安全性指標進行薈萃分析，結果顯示低劑量比高劑量依維莫司組治療中斷率和貧血的發生率更低，差異具有統計學意義(RR 值=0.86和0.81，95%CI:0.75 ～0.98 和0.70 ～0.93，P 均＜0.05)。白細胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓和腫瘤的發生率兩組差異均無統計學意義(P 均＞0.05)，詳見表3。

表3 不同劑量依維莫司組間安全性指標的薈萃分析

3 討 論

腎移植術后受者的免疫抑制方案中常包含CNI，其效果明確，但CNI 不良反應眾多，特別是腎毒性較大，易導致慢性移植腎腎病。為此，臨床上常在使用CNI 的基礎上聯合腎毒性較低的依維莫司，以降低免疫抑制劑的用量。依維莫司可以抑制急性和慢性同種異體移植排斥反應，可與胞漿內他克莫司結合蛋白-12 形成復合物，可逆地抑制雷帕霉素靶蛋白復合物［12］。依維莫司還可抑制白細胞介素介導的T 細胞、B 細胞的增殖與分化，同時介導包括纖維母細胞、平滑肌細胞和內皮細胞在內的其他細胞的增殖與分化［13］。依維莫司口服吸收迅速，達到血藥濃度峰值的時間為1.3 ～1.8 h，7 d后達到穩態血藥濃度，其穩態峰、谷濃度以及血藥濃度－時間曲線下面積均與劑量相關。對于成年人，依維莫司的藥代動學與年齡、體質量及性別無關。但是對于兒童，需要根據體質指數調整劑量［14］。服藥后，76% ～83%的依維莫司分布于紅細胞并與血漿蛋白結合。依維莫司在小腸和肝臟可轉化為11 種代謝產物，在血中的主要代謝產物是羥基依維莫司、二羥基依維莫司、二甲基依維莫司和開環的依維莫司。大約98%的依維莫司代謝產物經膽汁分泌，只有2%經尿液排出。根據群體藥代動力學，依維莫司表觀清除率為8.8 L/h，平均消除半衰期為5 ～24 h［15］。在腎移植受者所用的劑量范圍內，依維莫司血藥濃度與所服劑量成正比，與血藥濃度－時間曲線下面積成線性關系［16-17］。因此，血藥濃度可以作為依維莫司總暴露量的替代標記。本研究薈萃分析顯示:在與CNI 聯用時，低劑量依維莫司組對比高劑量依維莫司組發生活檢證實的急性排斥反應、移植物失功、受者死亡、血清肌酐水平差異均無統計學意義，而使用低劑量依維莫司的受者肌酐清除率更高，差異具有統計學意義。并且，低劑量依維莫司可降低治療中斷率和貧血的發生率，提高受者依從性。受者使用CNI 的同時，聯合高或低劑量依維莫司發生白細胞減少、血小板減少、感染、腹瀉、便秘、糖尿病、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、外周水腫、高血壓和腫瘤的風險相似。

本研究納入的7 項RCT，總體質量較高，但是各研究間仍存在差異，如Kahan 等［8］研究中，低劑量和高劑量組依維莫司的初始用量與其他研究不同，且每個研究中依維莫司的血藥濃度波動范圍也不盡相同，都有可能產生異質性。因此，尚需更多高質量的RCT 以減少偏倚對于結果的影響。7 項RCT 中Lorber 等［5］研究和Vitko 等［7］研究隨訪時間最長，均為3 年。Kahan 等［8］研究和Pascual 等［9］研究隨訪時間最短，均為6 個月。不同隨訪時間亦可能對結果產生影響，因此需要更長隨訪時間的RCT 提供更多證據。

總之，本文薈萃分析顯示低劑量依維莫司聯合CNI 安全性更高，有效性與高劑量依維莫司組相似。在聯合CNI 的方案中，減少依維莫司用量，有效控制血藥濃度，可以降低不良反應的發生，提高受者依從性，減輕受者的經濟負擔。

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