注射用埃索美拉唑鈉血管刺激性溶血性及過敏性試驗研究

秦序鋒 王開穎 王丹鳳 潘 旖 姚 瑤

注射用埃索美拉唑鈉血管刺激性溶血性及過敏性試驗研究

秦序鋒 王開穎 王丹鳳 潘 旖 姚 瑤

目的評價注射用埃索美拉唑鈉的安全性，為臨床用藥提供實驗依據。方法通過血管刺激性試驗、體外溶血性試驗、全身過敏性試驗，評價注射用埃索美拉唑鈉的安全性。結果注射用埃索美拉唑鈉無顯明血管刺激性，無溶血和過敏反應。結論在本次試驗條件下，注射用埃索美拉唑鈉符合注射劑的安全要求。

注射用埃索美拉唑鈉；血管刺激性；溶血性；過敏性；試驗

注射用埃索美拉唑鈉[1]用于胃食管反流性疾病（GERD），包括糜爛性反流性食管炎的治療、已經治愈的食管炎患者防止復發的長期維持治療及GERD的癥狀控制。本品與適當的抗菌療法聯合用藥根除幽門螺桿菌，并且能愈合與幽門螺桿菌感染相關的十二指腸潰瘍，防止與幽門螺桿菌相關的消化性潰瘍復發。

1 材料[2]

1.1 藥物 注射用埃索美拉唑鈉，規格：40mg/支，批號20120901，浙江佐力藥業股份有限公司生產。0.9%氯化鈉注射液，批號1103300401，浙江都邦藥業有限公司生產。蒸餾水，浙江佐力藥業股份有限公司注射劑車間。卵白蛋白，批號 SLBB6366V，SIGMA公司提供。

1.2 儀器 嬰兒秤，型號RTZ-10A-RT，無錫衡器廠。脫水機，型號ASP200s，德國萊卡公司。切片機，型號 RM2235，德國萊卡公司。包埋機，型號EG1150，德國萊卡公司。顯微鏡，型號 E200，日本尼康公司。顯微鏡數碼照相系統，型號DS-FIL，日本尼康公司。

1.3 動物 新西蘭家兔，體重 2.1kg，雌性兼用，等級：普通級，生產許可證號：SCXK（浙）2012-0050，動物來源由余姚市泗門鎮建飛實驗兔養殖場。

2 方法

2.1 溶血性試驗[3]①兔紅細胞的制備：取健康家兔心臟血，放入盛有玻璃珠的三角瓶中振搖，除去纖維蛋白原，使成脫纖血液，用生理鹽水洗滌，離心每次5min（2500r/min），除去上清液，沉淀的紅細胞再用生理鹽水同法洗滌3次，至上清液不顯紅色為止。將所得的紅細胞按其容積，用生理鹽水稀釋成2%的混懸液。②操作步驟：取試管7支，第1～5號管為受試管，第6號管為生理鹽水對照管（陰性），第7號管為蒸餾水溶血對照管（陽性）。依次加入2%紅細胞懸液2.5ml/管；生理鹽水（1～5號管每管2.4～2.0ml，6號管2.5ml），然后1～5號管分別加入濃度為8mg/ml注射用埃索美拉唑鈉溶液0.1～0.5ml；6號管不加藥液，7號管加入2.5ml蒸餾水（具體加藥量見表1），搖勻，置37℃恒溫水浴，分別每隔15min觀察1次，1～3h每1小時觀察一次共3h觀察結果，溶血性試驗評價標準見表2。

表1 溶血性試驗加藥量(ml)

表2 溶血性試驗評級標準

2.2 血管刺激性[3]取健康家兔4只，雌雄各半，右耳緣靜脈注射濃度為 8mg/ml的注射用埃索美拉唑鈉溶液 2ml，左耳為臨床靜脈滴注最大濃度，陰性對照的給藥體積同供試品。臨床擬用給藥途徑為靜脈滴注，因此選擇靜脈給藥進行給藥部位刺激試驗，與臨床用藥途徑相同；選擇健康的正常家兔，每天給藥一次，連續7d，給藥體積為1ml/kg，給藥速度約 1ml/min。可以充分說明在連續給藥的條件下，該藥物對家兔耳靜脈的刺激性。

2.2.1 操作 ①將動物從籠內取出固定在兔架中，給藥前對動物給藥部位的耳緣靜脈及周圍組織直接肉眼觀察，然后給藥，給藥后對動物給藥部位的耳緣靜脈及周圍組織直接肉眼觀察，然后將家兔從固定架上取下，放回兔籠中。②檢查時間：末次給藥后48h及末次給藥后9d。③檢查方法：打空氣法處死動物，分別取每兔左、右耳進針處約 1.5cm（近端）和 3.0cm（遠端）的耳緣靜脈及周圍組織，進行編號后，置福爾馬林溶液中固定。進行石蠟包埋切片，蘇木素伊紅（HE）染色后，用光學顯微鏡放大100倍觀察耳緣靜脈及周圍組織的反應情況。④檢查內容：血管內皮細胞的完整性，血管內皮細胞是否變性、壞死，血管腔內有無血栓和血管周圍組織是否有炎性細胞浸潤等。

2.3 全身過敏性[3]

2.3.1 取健康豚鼠24只，隨機分成四組，每組6只，分別腹腔注射，注射體積見表 3，給藥途徑：腹腔注射給藥致敏，靜脈注射給藥激發，過敏性評價標準見表4。

表3 全身過敏性試驗給藥量

表4 全身過敏性評價標準

2.3.2 過敏反應檢查結果 見圖1。

圖1 過敏反應檢查結果注：A為陰性對照組，B為陽性對照組，C為供試品高劑量組，D為供試品低劑量組

3 結果[4]

3.1 血管溶血性試驗 第1～6號試管均無溶血和凝集現象，振搖后均勻分散，第7號試管（陽性組）全溶血。表明注射用埃索美拉唑鈉對家兔紅細胞無溶血和凝集現象。

3.2 耳靜脈血管刺激實驗 供試品于每次給藥前、給藥后、末次給藥后48h及末次給藥后9d肉眼觀察家兔給藥側與對照側耳緣靜脈及周圍組織均無充血、水腫等現象，末次給藥后48h及末次給藥后9d各取2例家兔進行病理組織學檢查，給藥側與對照側均未見血管內皮脫落、血管內皮細胞變性、壞死和血管腔內血栓，亦未見血管周圍炎性細胞浸潤。在本試驗條件下，未見注射用埃索美拉唑鈉對家兔耳緣靜脈產生刺激。

3.3 全身過敏性實驗 試驗期間各組動物體重均增加。末次致敏后第10天靜脈注射給藥激發，供試品組及陰性對照組豚鼠在注射后 30min內均未出現豎毛、呼吸困難、噴嚏、抓鼻、咳嗽等明顯過敏反應，過敏反應為陰性；陽性對照組豚鼠靜脈注射卵白蛋白，5min內均出現呼吸困難、步態不穩、死亡等明顯的過敏反應，過敏反應為極強陽性。

4 討論

注射用埃索美拉唑鈉現在國內尚未有生產上市，國內只有阿斯利康的進口產品“耐信”，在研究該產品中，為了保證臨床用藥安全，本文對該制劑進行了血管刺激性、溶血性、過敏性。結果表明，該產品用藥安全，可以用于臨床應用。

[1] 注射用埃索美拉唑鈉使用說明書.

[2] 中華人民共和國食品藥品監督管理局.化學藥物研究技術指導原則[S].北京,2005.

[3] 中華人民共和國食品藥品監督管理局.化學藥物刺激性和溶血性研究的技術指導原則[S].北京,2005.

[4] 張芳艷,趙欣欣,辛志偉.冬青注射液血管刺激性、溶血性及過敏性試驗研究[J].中國實用醫藥,2012,8(7):64-65.

Esomeprazole sodium for injection on vascular stimulation,haemocytolysis and Anaphylaxis

Qin Xufeng Wang Kaiying Wang Danfeng Pan Yi Yao Yao

ObjectiveTo valuate the safety of Esomeprazole sodium for injection and provide for medication.MethodsThe safety of Esomeprazole sodium for injection were observed through vascular stimulation text, hemolytic text,and active systemic anaphylaxis.ResultsEsomeprazole sodium for injection did not have obvious vascular irritative effects and hemol ysis reaction.ConclusionThe results showed that Esomeprazole sodium for injection should be safe under experimental conditions,it was complianced with requirement of injection safety.

Esomeprazole sodium for injection;Vascular stimulation;Haemocytolysis; Anaphylaxis;Tentative

R965

A

1673-5846(2014)02-0018-03

浙江佐力藥業股份有限公司，浙江湖州 313200

秦序鋒（1974.12-），大學本科，Tel：18905828565，E-mail：qxfsd@126.com。