女性分化型甲狀腺癌臨床及病理特點分析*

曾 蓉 賀軍棟 張進萍 左榮霞 鄭永欽 嚴新民

女性分化型甲狀腺癌臨床及病理特點分析*

曾 蓉①②賀軍棟②張進萍②左榮霞②鄭永欽②嚴新民①②

目的：分析女性分化型甲狀腺癌的臨床及病理特點。方法：回顧性分析云南省第一人民醫院2003年1月至2012年12月云南地區1 034例女性分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）及良性結節患者病歷資料，進行單因素和多因素條件Logistic回歸分析。結果：女性DTC患者的平均年齡低于良性結節組。經單因素分析，女性DTC患者的術前血清TSH濃度高于良性結節組；DTC組TGAb、TRAb和TPOAb陽性率顯著高于良性結節組；DTC組合并橋本氏甲狀腺炎及淋巴細胞性甲狀腺炎顯著高于良性結節組；DTC組初潮年齡≤13歲、孕育子女數≤2個及未絕經的比率明顯高于良性結節組。經多因素分析，年齡＜45歲（OR=0.060，P＜0.001）、結節直徑＜1 cm（OR=0.377，P=0.006）和TG升高（OR=0.431，P=0.009）是女性DTC的保護性因素；TGAb（OR=4.949，P＜0.001）和TRAb（OR=23.001，P＜0.001）的異常升高是其獨立危險因素。結論：女性DTC發病年齡早于良性組；甲狀腺術前血清TSH的異常升高、合并HT、月經初潮早、絕經晚及孕育子女數少與女性DTC的發生有一定關聯；TGAb和TRAb的異常升高是女性DTC的獨立危險因素；年齡＜45歲、結節直徑＜1cm和TG升高是其保護性因素。

甲狀腺腫瘤 甲狀腺結節 自身免疫性甲狀腺炎 危險因素

1Life Science and Technology College,Kunming University of Science and Technology,Kunming 650504,China;2Institute of Clinical

and Basic Medical Sciences,Department of Medical Oncology,The Affiliated Hospital of Kunming University of Science and

Technology;Yun-nan Provincial Center for Molecular Biology;Yunnan Provincial Key Laboratory of Birth Defects and Genetic

Diseases,Kunming 650032,China

This study was supported by grants from the National Natural Science Foundation of District Science Fund Project(no.81360398)

and Science and Technology Plan Projects of Yunnan Province(no.2013FB200)

甲狀腺癌是內分泌器官腫瘤中發病率最高的一種，甲狀腺疾病發病率近年明顯上升［1］，據統計甲狀腺癌患者70%為20～40歲的年輕女性，發病率約為男性3倍，為女性惡性腫瘤的第5位［2］。乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀癌均屬于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC），占所有甲狀腺癌90%以上。本研究收集云南省第一人民醫院2003年1月至2012年12月收治的女性DTC及良性結節患者共1 034例，采用病例對照研究的方法，從臨床資料與病理類型對女性DTC進行研究分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入本研究的對象應同時滿足以下3個條件：1）2003年1月至2012年12月間于本院行手術治療的女性DTC及良性甲狀腺結節患者；2）有完整的術后病理資料；3）排除標準：近期服用藥物（抗甲狀腺藥物、甲狀腺素、含碘藥物、糖皮質激素及性激素等）、曾行甲狀腺手術及放射性碘治療等可能影響甲狀腺功能的患者。

1.2 方法

經過被研究對象或其家屬知情同意后，查閱患者病歷，調查內容包括：1）患者的一般情況（年齡、婚姻狀況、病史、身高、體重等）；2）術前血清TSH及相關抗體的實驗室指標，包括TSH（正常值范圍0.3～5.5 mU/L）、TG、TGAb、TPOAb和TRAb。TGAb＞30%、TPOAb＞20%、TRAb＞5 U/L分別為TGAb、TPOAb、TRAb陽性。

1.3 統計學方法

將原始資料輸入Excel表建立數據庫，采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量資料以±s表示，行t檢驗及方差分析；對計數資料用率表示，行χ2檢驗，以及單因素條件Logistic回歸分析；經單因素分析初步篩選出女性甲狀腺癌發病的相關研究因素，再進行多因素分析條件Logistic回歸分析，并計算各研究因素與甲狀腺癌的關聯強度OR值及其95%可信區間，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

符合本研究納入標準的患者共1 034例，年齡9～86歲，其中DTC組503例，平均年齡（42.04± 13.53）歲，良性結節（benign thyroid tumor，BTD）組531例，平均年齡（49.71±12.89）歲，DTC組的平均年齡低于良性結節組（P＜0.001）。本研究中病理類型包括7種，DTC組最多見的是甲狀腺乳頭狀癌485例（96.4%），良性結節中最多見的是結節性甲狀腺腫214例（40.3%，表1）。35～44歲是女性DTC的高發年齡段，本年齡段患者占DTC總例數的29.8%（150例），45～54歲則是良性甲狀腺結節的高發年齡段（圖1）。

2.2 單因素分析

2.2.1 甲狀腺功能檢查 女性DTC患者術前血清TSH濃度為（2.79±4.06）mU/L，高于BTD組的（2.31± 2.87）mU/L，差異有統計學意義（P=0.034），DTC組的TSH異常升高的比率（7.3%）顯著高于BTD組（3.6%），差異有統計學意義（P=0.01）；女性DTC組的結節直徑（2.21±1.42）cm小于BTD組的（2.83±1.21）cm，差異有統計學意義（P＜0.001，表2）。

表1 1 034例女性甲狀腺結節患者主要病理類型及其百分率分布Table 1 Main pathological types and their corresponding distribution in percentage

圖1 1 034例女性甲狀腺結節患者年齡分布Figure 1 Age distribution of 1，034 female patients with thyroid nodules

2.2.2 甲狀腺自身免疫性抗體與女性DTC的關系 1 034例甲狀腺結節患者中，DTC組患者TGAb、TPOAb、TRAb陽性患者分別為85例（21.1%）、87例（22.8%）、104例（31.9%），均顯著高于BTD組患者（P＜0.001，表2），提示甲狀腺自身免疫性抗體可能與女性DTC發生有關。

2.2.3 女性DTC與橋本氏甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）及灶性淋巴細胞性甲狀腺炎（Focal lymphocytic thyioiditis，LT）的關系 全組DTC病例中，DTC合并HT組67例（13.3%），較BTD合并HT組35例（6.6%），有顯著性差異（P＜0.001）。DTC合并LT組21例（4.2%）高于良性合并組9例（1.7%），有顯著性差異（P=0.022，表3）。進一步排除合并其他良性腫瘤的DTC病例后，將剩余的DTC患者（341例）分為合并HT/LT（DTC-HT/ LT）組（88例）與單純DTC組（253例）進行分析，DTC-HT/ LT組與DTC組的年齡均值分別為（40.33±10.98）歲和（42.31±13.88）歲，兩組間比較差異無統計學意義（t=-1.322，P=0.189），DTC組腫瘤直徑（2.38±1.47）cm大于DTC-HT/LT組的（2.02±1.25）cm，差異有統計學意義（P=0.044），DT-HT/LT組TGAb、TPOAb陽性患者分別為34例（46.6%）（P＜0.001）、16例（23.2%）（P=0.017），均高于DTC組，而DT-HT/LT組的TRAb陽性患者12例（20.0%），低于DTC組（P=0.024），差異均有統計學意義，但是兩組在淋巴結轉移和TNM分期上差異均無統計學意義（表3）。提示甲狀腺自身免疫性疾病在女性DTC發生中的重要作用。

2.2.4 女性DTC患者既往史 1）月經史：DTC組初潮年齡≤13歲者208例（41.35%），明顯高于BTD組，且有顯著性差異（P＜0.001），DTC組未絕經380例（75.4%），與已絕經組比較有顯著性差異（P＜0.001，表2），提示月經初潮早與絕經晚可能與女性DTC的發生相關。2）生育史：孕育子女數≤2個的DTC組有408例（85.7%），比率高于BTD組，孕育子女數≥3個的DTC組所占比率則遠低于BTD組，有顯著性差異（P＜0.001，表2），提示孕育子女數少與女性DTC的發生有顯著相關性。

2.2.5 BMI與女性DTC的關系 利用身高、體重計算體重指數（body mass index，BMI），本研究1 034例患者中檢測BMI共772例，按世界衛生組織（WHO）標準分為3組：偏瘦（BMI＜18.5kg/m2，n=66），正常（18.5～24.9 kg/m2，n=582），超重（≥25 kg/m2，n=124），偏瘦與超重組分別行良惡性甲狀腺結節比較，差異均無統計學意義（P=0.057，P=0.518，表2），說明女性體重指數與DTC發生無明顯關系。

表2 Logistic回歸分析女性DTC發生的單因素條件Table 2 Univariate conditional logistic regression analysis of DTC in female patients

表2 Logistic回歸分析女性DTC發生的單因素條件（續表2）Table 2 Univariate conditional logistic regression analysis of DTC in female patients

表3 女性DTC與HT/LT的臨床病理因素比較Table 3 Comparison of the clinicopathological factors in female patients with or without HT/LT

2.3 多因素分析

以甲狀腺結節的良惡性為因變量，以年齡、結節直徑、初潮年齡、絕經史、孕育子女數、合并良性病變、TSH、TGAb、TRAb、TPOAb、TG為自變量，進行Logistic回歸分析，結果顯示TGAb和TRAb的異常是預測女性DTC的獨立危險因素，而年齡＜45歲、結節直徑＜1 cm和TG是女性DTC的保護性因素（表4）。

表4 Logistic回歸分析女性DTC發生的多因素條件Table 4 Multivariate conditional logistic regression analysis of DTC in female patients

3 討論

甲狀腺癌僅占全身惡性腫瘤的1%，但其在內分泌系統中最常見（92%），女性患者顯著多于男性患者［2］。甲狀腺癌的病因及發病機制尚不十分清楚，一般認為可能因童年時期放射性照射史、碘攝入量不當、自身免疫狀態、女性激素分泌失衡等因素有關［3］。研究發現，近年甲狀腺癌合并其他良性甲狀腺疾病明顯增加，如合并橋本甲狀腺炎、Graves病等，提示甲狀腺癌的發生與其他甲狀腺疾病之間可能存在一定關聯，但關于這種聯系的密切程度尚無定論。本研究從云南地區女性DTC患者的臨床特點、術后病理特點、自身抗體等方面對其進行分析探討。

促甲狀腺素（TSH）是甲狀腺生長的刺激因素之一。近年有研究表明術前TSH水平與甲狀腺癌其惡性度呈正相關［4］。Haymart等［5］報道TSH是DTC的獨立危險因素。一些甲狀腺癌細胞的體外研究及動物模型研究發現血清TSH可以促進甲狀腺癌細胞的生長、浸潤及新生血管的形成。但也有研究不支持TSH作為獨立危險因素［6］。本研究發現女性DTC組的TSH水平高于BTD組，提示TSH與女性DTC具有相關性，但不是DTC發生的獨立危險因素。有部分學者認為TSH不是甲狀腺癌發生的一個關鍵因素，Malaguarnera等［7］進行體外研究提示血清TSH不是良惡性腫瘤的主要生長因素，而像IGF-1等非依賴TSH的生長因子可能起到重要作用。

甲狀腺自身免疫性疾病與DTC之間有一定關系。LT是比較常見的甲狀腺疾病，是以甲狀腺組織中淋巴細胞彌漫浸潤、淋巴濾泡形成為主要特征的甲狀腺炎癥，當濾泡上皮出現嗜酸性變時稱為HT，其以炎癥細胞浸潤甲狀腺為特點，女性較男性更易受累，發病性別比為7：1，在患者血液中可證實存在自身抗體TPOAb及TGAb。1955年4月Dailey等［8］首次提出HT和DTC共存現象并提出HT最終可能演變為甲狀腺癌之后，二者之間的關聯性被多次報道，并逐漸成為人們廣泛爭論的焦點，至今爭論仍然存在。許多專家及學者對此觀點給予了印證，并且認為HT與DTC之間關系非常密切，據統計，HT合并DTC的發病率為0.5%～35.0%［9］。與不合并HT的女性相比，合并HT的女性有28.2%的患者共存乳頭狀甲狀腺癌［10］。本研究首次報道云南地區女性DTC合并HT的情況，首先發現云南地區女性DTC患者中分別有13.3%、4.2%共存HT及LT，從與HT診斷相關的自身免疫性抗體分析，女性DTC患者中TPOAb或TGAb陽性患者明顯較良性結節組增加，多因素分析也顯示TGAb是DTC的獨立危險因素。進一步將這部分患者（DTC-HT/LT）與單純DTC患者對照進行亞組分析，發現合并HT/LT的患者腫瘤直徑小于未合并組；DTC-HT/LT組TGAb、TPOAb陽性率高于DTC組，符合其是HT診斷性抗體的前提；而TRAb陽性率低于DTC組，兩組在患者的年齡、淋巴結轉移和TNM分期方面差異無統計學意義，結合本文中多因素分析TRAb是女性DTC的獨立危險因素，考慮合并HT/LT可能會減輕DTC的危險性，有待將來進行病例的生存分析加以研究證實。結合以上數據分析提示云南地區女性DTC的發生與HT有密切的關聯，但對腫瘤的轉移、浸潤無明顯作用。

TRAb是本研究中女性DTC獨立危險因素中危險系數最大的一項，其是毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves'disease，GD）的診斷性抗體，根據TRAb與TSH受體結合后的效應，可以細分為TSH受體刺激性抗體（TSH receptor stimulation antibody，TSAb）和TSH受體刺激阻斷性抗體（TSH receptor stimulation-blocking antibody，TSBAb），TSAb與TSH受體結合后模擬TSH的效應，導致濾泡上皮細胞增生、功能亢進，此過程中可能會導致DTC的發生；TSBAb與TSH受體結合，自身未使TSH受體激動的能力，反而阻斷TSH或TSAb與受體的結合，最后的結果是甲狀腺萎縮，功能降低，可能反饋刺激TSH的分泌增加，促進DTC的發生。因此，本研究推測TRAb增加可能會導致DTC的發生。最近在一項全球的隊列研究中發現，GD患者發生乳腺癌和甲狀腺癌的概率分別比正常人高1.58倍和10.4倍，尤其是診斷的前3年發生DTC的危險性是非GD患者的16倍［11］；另一項研究也顯示，合并有GD的DTC患者預后更差［12］；Szychta等［13］研究報道TRAb在乳腺癌患者中明顯升高，建議將TRAb的檢測作為乳腺癌進展的指標，但是關于TRAb與DTC的關系鮮見相關報道。

DTC最常發生于青春期后和絕經期前婦女，妊娠、絕經過早及婦科疾病用雌激素替代療法時均有增加患癌風險［14］，提示在DTC的發生發展中，性激素起重要作用。女性甲狀腺癌患者的雌激素受體和孕激素受體表達較高，DTC可能為女性激素依賴性腫瘤［15］。一些學者認為雌激素本身為促癌物，雌激素與其受體結合后通過基因通路或（和）非基因通路，調節多種相關蛋白及目標基因的表達，能促進DTC細胞的擴增、黏附、浸潤及轉移。雌激素的分泌存在正反饋和負反饋兩種調節。動物實驗表明，雌激素可以誘發甲狀腺腫瘤的發生，然而甲狀腺腫瘤形成后，雌激素又會抑制腫瘤的生長和轉移［16］。雌激素的此種特性可能與甲狀腺癌女性多發，且預后較好的特點有關。孕激素對甲狀腺癌發生的作用還是一個有爭議的問題，Hannibal等［17］認為，孕激素可能會增加女性甲狀腺癌的風險，但有研究［18］發現，女性DTC組孕激素水平低于良性對照組，提示孕激素可能是DTC的保護性激素。本研究對云南地區女性既往史的調查發現，初潮早或絕經晚均會增加DTC的發病，提示雌激素長期作用對女性DTC的發生有促進作用，但是孕育子女數≤2個會增加DTC的發生，提示孕激素可能對DTC有保護性作用。

一些流行病學調查表明食管、結腸、腎臟和子宮內膜的腺癌以及惡性黑色素瘤的發病風險均隨BMI增加而升高，提示肥胖可能對癌癥的發病有影響［19］。在一項回顧性隊列研究中，Paes等［20］發現肥胖與與甲狀腺癌的發病率增高相關，但與其侵襲性無關。本研究未發現BMI與女性DTC有明確關系，可能與東西方人體重差異大有關。

綜上所述，女性患者年齡、術前血清TSH水平、自身免疫性疾病及相應抗體、月經生育史均可能與DTC的發生存在某種聯系。由于本研究結果受到樣本量的限制，有些分析結果波動較大，尤其是在分析女性DTC患者的影響因素時，這種現象更為明顯，因此，還很難確定各因素與DTC是否存在真正的關聯，或是因混雜造成的假關聯。今后的研究需擴大樣本量，對可疑的危險因素進行更細致的分層分析，控制偏倚，深入探討其與DTC發生之間的關系。

1 Vergamini LB,Frazier AL,Abrantes FL,et al.Increase in the incidence of differentiated thyroid carcinoma in children,adolescents, and young adults：apopulation-based study[J].J Pediatr,2014,164 (6)：1481-1485.

2 Qian BY,Chen KX,He M,et al.The survey on thyroid carcinoma incidence in urban district of TianJin[J].Chin J Clin Oncol,2005,32 (4)：218-221.[錢碧云,陳可欣,何 敏,等.天津市區甲狀腺癌流行狀況調查[J].中國腫瘤臨床,2005,32(4)：218-221.]

3 Arora N,Scognamiglio T,Zhu B,et al.Do benign thyroid nodules have malignant potential?An evidence-based review[J].World J Surg,2008,32(7)：1237-1246.

4 Jonklaas J,Danielsen M,Wang H.A pilot study of serum selenium,vitamin D,and thyrotropin concentrations in patients with thyroid cancer[J].Thyroid,2013,23(9)：1079-1086.

5 Haymart MR,Repplinger DJ,Leverson GE,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(3)：809-814.

6 Hurtado-López LM,Monroy-Lozano BE,Martínez-Duncker C. TSH alone is not sufficient to exclude all patients with a functioning thyroid nodule from undergoing testing to exclude thyroid cancer[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging,2008,35(6)：1173-1178.

7 Malaguarnera R,Morcavallo A,Belfiore A.The insulin and igf-I pathway in endocrine glands carcinogenesis[J].J Oncol,2012,8：635614.

8 Dailey ME,Lindsay S,Skahen R.Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland[J].AMA Arch Surg,1955, 70(2)：291-297.

9 Kim KW,Park YJ,Kim EH,et al.Elevated risk of papillary thyroid cancer in Korean patients with Hashimoto's thyroiditis[J]. Head Neck,2011,33(5)：691-695.

10 Repplinger D,Bargren A,Zhang YW,et al.Is Hashimoto's thyroiditis a risk factor for papillary thyroid cancer[J]?J Surg Res,2008, 150(1)：49-52.

11 Chen YK,Lin CL,Chang YJ,et al.Cancer risk in patients with Graves'disease：a nationwide cohort study[J].Thyroid,2013,23(7)：879-884.

12 Pellegriti G,Mannarino C,Russo M,et al.Increased mortality in patients with differentiated thyroid cancer associated with Graves'disease[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(3)：1014-1021.

13 Szychta P,Szychta W,Gesing A,et al.TSH receptor antibodies have predictive value for breast cancer-retrospective analysis[J]. Thyroid Res,2013,6(1)：8.

14 Rossing MA,Voigt LF,Wicklund KG,et al.Reproductive factors and risk of papillary thyroid cancer in women[J].Am J Epidemiol, 2000,151(8)：765-772.

15 Rajoria S,Hanly E,Nicolini A,et al.Interlinking of hypoxia and estrogen in thyroid cancer progression[J].Curr Med Chem,2014,21 (11)：1351-1360.

16 Pályi I,Péter I,Daubner D,et al.Establishment,characterization and drug sensitivity of a new anaplastic thyroid carcinoma cell line (BHT-101)[J].Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol,1993, 63(4)：263-269.

17 Hannibal CG,Jensen A,Sharif H,et al.Risk of thyroid cancer after exposure to fertility drugs：results from a large Danish cohort study [J].Hum Reprod,2008,23(2)：451-456.

18 Przybylik-Mazurek E,Hubalewska-Dydejczyk A,Fedorowicz A, et al.Factors connected with the female sex seem to play an important role in differentiated thyroid cancer[J].Gynecol Endocrinol, 2011,27(11)：961-965.

19 Renehan AG,Tyson M,Egger M,et al.Body-mass index and incidence of cancer：a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies[J].Lancet,2008,371(9612)：569-578.

20 Paes JE1,Hua K,Nagy R,et al.The relationship between body mass index and thyroid cancer pathology features and outcomes：aclinicopathological cohort study[J].J Clin Endocrinol Metab,2010, 95(9)：4244-4250.

（2014-02-10收稿）

（2014-04-30修回）

（本文編輯：邢穎）

Analysis of the clinicopathological characteristics of differentiated thyroid carcinoma in women

Rong ZENG1,2,Jundong HE2,Jinping ZHANG2,Rongxia ZUO2,Yongqing ZHENG2,Xinming YAN1,2
Correspondence to:Xinmin YAN;E-mail:yxmin08@163.com

Objective:We aimed to analyze the clinicopathological characteristics of differentiated thyroid carcinoma(DTC)in women.Methods:The clinical data of 1,034 female patients with thyroid nodules between January 2003 and December 2012 were retrospectively analyzed.These patients were from Yunnan Province,China.Adatabase was established in Excel.Univariate and multivariate conditional logistic regression analyses were conducted by using SPSS 17.0.Results:Female patients with DTC were younger than those with thyroid nodule disease or benign thyroid disease(BTD).The results of univariate conditional logistic regression analysis showed that the preoperative mean level of serum thyrotropin was higher in patients with DTC than in patients with BTD(P=0.034).The positive ratios of thyroid peroxidase antibody,thyroglobulin antibody(TGAb),and thyrotrophin receptor antibody(TRAb)were higher in patients with DTC than in patients with BTD(P＜0.001).The positive ratio of the coexistence of DTC with Hashimoto's thyroiditis(HT;13.3%)or with lymphocytic thyroiditis(LT;4.2%)was higher in patients with DTC than in patients with BTD and HT/LT(P＜0.001).The ratio of the patients whose age of menarche was≤13 years,with≤2 of births,or were in pre-menopausal condition in the DTC group was higher than that in the BTD group.The results of multivariate conditional logistic regression analysis showed that age＜45 years,nodal size＜1 cm,and thyroglobulin increase were protective factors of DTC with odds ratios(ORs)of 0.06,0.377,and 0.431,respectively.An abnormal increase in TGAb and TRAb was an independent risk factor of female patients with DTC with ORs of 4.949 and 23.001,respectively.Conclusion:Female patients aged 35 years to 44 years and with thyroid nodules were included in a high-risk group of DTC.Serous thyroid-stimulating hormone 1evel and coexistence with HT were positively correlated with the risk of DTC in females.Early menarche,late menopause,and low number of births were associated with the incidence of DTC in females.Age＜45 years,nodal diameter＜1 cm,and increase in thyroglobulin were protective factors of DTC in female.An abnormal increase in TGAb and TRAb was an independent risk factor of female DTC.

thyroid tumor,thyroid nodule,thyroid autoimmunity antibody,risk factor

10.3969/j.issn.1000-8179.20140200

曾蓉 博士研究生，主治醫師。研究方向為內分泌腫瘤與免疫。

①昆明理工大學生命科學與技術學院（昆明市650504）；②昆明理工大學附屬醫院臨床基礎醫學研究所，腫瘤內科，云南省臨床分子生物學中心，云南省出生缺陷與遺傳病重點實驗室

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81360398）和云南省科技計劃項目（編號：2013FB200）資助

嚴新民 yxmin08@163.com

E-mail：rongzi2005146@163.com