中醫分期輔治急性再生障礙性貧血療效及耐缺氧指標觀察

魏麗萍莊海峰陳美玲項靜靜沈建平

1浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310053 2浙江省中醫院

中醫分期輔治急性再生障礙性貧血療效及耐缺氧指標觀察

魏麗萍1莊海峰2陳美玲1項靜靜1沈建平2

1浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310053 2浙江省中醫院

再生障礙性貧血；耐缺氧；促紅細胞生成素（Epo）

急性再生障礙性貧血（acute aplastic anemia，AAA），簡稱急性再障，是一種以進行性貧血、出血、反復嚴重感染為主要臨床表現的骨髓造血功能衰竭性疾病。西醫目前主要聯合免疫抑制和造血干細胞移植進行治療，有效率可達70%～80%[1]。急性再障歸屬于中醫“急勞”，本研究將“急勞”分為“四型三期”，即：急性期呈“熱毒壅盛”或“陰虛火旺”，為“涼期”；緩解期呈“氣陰兩虛”之象，即“溫期”；恢復期呈“脾腎陽虛”之象，即“熱期”。多數患者可按“急性期-緩解期-恢復期”逐漸過渡，本研究通過在各階段予以“涼-溫-熱”序貫治療，觀察療效和不同治療階段患者耐缺氧能力的變化。

1 臨床資料

研究對象選自2009年10月—2012年4月我院收治的急性再生障礙性貧血患者，診斷均符合張之南《血液病診斷及療效標準》[2]。其中男8例，女11例，年齡14～60歲,中位年齡31歲，發病時間均＜3個月。另取19名健康獻血者血標本作為正常對照組。

2 方法

2.1臨床治療

2.1.1西藥基礎治療 ①兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（商品名：即復寧）2～5mg/（kg·d）或豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白25～30mg/（kg·d），用生理鹽水稀釋后，先皮試，然后緩慢從大靜脈內滴注，如無反應，則全量在8～12h內滴完，同時靜滴氫化考的松，連用5天；環孢霉素3～5mg/（kg·d），口服，6個月以上。

2.1.2中藥分期治療 ①“涼期”：根據熱毒壅盛或陰虛火旺之證，選用犀角地黃湯合清瘟敗毒飲加減（水牛角15g，生地黃24g，赤芍12g，丹皮9g，生石膏30g，黃連、生梔子、桔梗、黃芩各9g，知母12g，玄參、連翹各9g，甘草6g），或知柏地黃湯合犀角地黃湯加減（水牛角30g，生地黃24g，赤芍12g，牡丹皮9g，山茱萸、山藥各12g，澤瀉、茯苓各9g，知母、黃柏各24g）；②“溫期”：予生脈散合左歸丸加減（人參、麥門冬各9g，五味子6g，懷熟地24g，炒山藥、枸杞、山茱萸各12g，川牛膝9g，鹿角膠、龜板膠、制菟絲子、黃芪各12g）；③“熱期”：予左歸丸合右歸丸加減（懷熟地24g，炒山藥、枸杞、山茱萸各12g，川牛膝9g，鹿角膠、龜板膠、菟絲子、炒杜仲各12g，肉桂6g，當歸9g，炮附片6g，黃芪12g）。水煎服，1天1劑，早晚溫服。每周1次中醫辨證，調整用藥。

2.1.3支持及對癥治療 ①雄激素：十一酸睪丸素膠囊80mg，口服，1天2次，或丙酸睪丸酮100mg，肌肉注射，隔天1次；②造血生長因子：中性粒細胞絕對值＜0.5×109/L，給予重組人粒系集落刺激因子5μg/（kg·d），皮下注射；③有出血傾向者給予止血藥，血小板＜20×109/L，予血小板懸液輸注；必要時予紅細胞懸液輸注；④存在感染時，選擇敏感抗生素抗感染治療。

2.2觀察指標 ①每周檢測血常規；②患者中醫證候評分（據中醫療效評價體系再障癥狀分級量化表[3]），治療前、治療3、6個月分別評價1次；③Epo水平，治療前、治療3、6個月各檢測1次。采用由美國R&D公司生產的ELISA試劑盒，操作流程及計算方法嚴格按試劑說明書進行。

2.3統計學方法 應用SPSS17.0軟件，計量資料采用均數±標準差表示，對正態資料采用t檢驗；非正態資料采用非參數檢驗，相關性分析采用Pearson分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1療效標準 ①西醫療效評定：參照《血液病診斷及療效標準》[2]：基本治愈：貧血和出血癥狀消失。血紅蛋白達120g/L（男）或110g/L（女），白細胞達4× 109/L，血小板達100×109/L，隨訪1年以上未復發；緩解：貧血和出血癥狀消失。血紅蛋白達120g/L（男）或100g/L（女），白細胞達3.5×109/L左右，血小板也有一定程度增加，隨訪3個月病情穩定或繼續進步；明顯進步：貧血和出血癥狀明顯好轉，不輸血，血紅蛋白較治療前1個月內常見值增長30g/L，并能維持3個月；無效：經充分治療后，癥狀、血象未達明顯進步。②中醫證候療效評分標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》再障部分[3]：證候療效指數（M）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床痊愈：M≥90%；顯效：M≥70%；有效：M≥30%；無效：M＜30%。

3.2治療各期血三系變化 免疫抑制聯合“涼-溫-熱”序貫治療顯著改善AAA患者血象。溫期、熱期階段，患者血三系均較涼期顯著提高（P＜0.05），熱期又明顯高于溫期（P＜0.05）。見表1、圖1。

表1 不同治療階段血三系比較（）

表1 不同治療階段血三系比較（）

注：與涼期比較，*P＜0.05；與溫期比較，#P＜0.05

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圖1 不同治療階段血三系均值變化趨勢

3.3西醫療效評定 19例患者，溫期明顯進步7例，無效12例，總有效率36.8%；熱期緩解2例，明顯進步14例，無效3例，總有效率84.2%。

3.4中醫證候療效比較 19例中，溫期顯效4例，有效11例，無效4例，總有效率78.9%；熱期臨床痊愈2例，顯效8例，有效7例，無效2例，總有效率89.5%。

3.5Epo水平變化情況 19例正常對照組Epo（30.30±41.60）mIU/L。19例患者治療前Epo（90.6± 87.6）mIU/L，治療3個月后為（64.93±52.69）mIU/L，與治療前相比，Epo水平變化不明顯（P＞0.05），與正常對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療6個月，19例患者EPO（45.53±33.90）mIU/L，與治療前及治療3個月比較，差異有統計學意義（P＜0.05），與正常對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。各治療階段Epo水平均值的變化趨勢見圖2。

圖2 各治療階段Epo水平均值的變化趨勢

3.6相關線性回歸分析 對患者治療前后血三系及Epo之間進行線性二元變量分析。結果提示，血紅蛋白和血小板之間存在顯性正相關，HB和Epo存在顯性負相關（P＜0.01）。見表2。

表2 血三系、Epo相關線性回歸系數（r）

4 討論

急性再生障礙性貧血發病迅速，且病情危篤，目前中醫治療尚缺乏系統的診療方案。吳迪炯等[4]通過對104例急性再生障礙性貧血患者進行中醫辨證，探討中醫辨證與西醫療效指標的對應性，進行綜合分析，汲取各家經驗后形成一套行之有效的中醫“涼-溫-熱”分期治則治法，認為先天稟賦不足或后先勞役失養，邪毒乘虛侵犯骨髓，耗散髓精，致氣血乏源，是其主要病機。氣血不足，出現乏力、頭暈等癥，且因氣不攝血而令臟腑絡脈出血，岌岌而危，正邪相抗則熱象明顯。早期邪毒熾盛，表現為面色蒼白，頭暈乏力，壯熱不退或低熱持續，皮膚瘀點瘀斑，鼻衄齒衄，煩燥口渴，便干尿黃，舌紅苔黃，脈洪數，此時務必清毒而出，方用犀角地黃湯合清瘟敗毒飲加減；或素體陰虛火旺，出現熱毒入里，耗精傷陰，虛火內盛之象者，可表現為煩躁，皮膚干燥，舌干少津，質紅苔少，脈細數，予知柏地黃湯合犀角地黃湯加減，此為“涼期”。緩解期血熱已清，正虛邪弱，熱毒耗氣傷津，表現為一派氣陰兩虛之象，如潮熱盜汗，手足心熱，面白顴紅，少寐多夢，腰酸腿軟，心悸易驚，體倦乏力，食少便溏或秘而不暢，出血色鮮，舌嫩紅苔薄少津或苔厚膩濕潤，脈細數或滑數，此為“溫期”，治當健脾滋陰，扶正以祛邪，治宜健脾益氣、養陰生血，方用生脈散合左歸丸加減；恢復期病情趨于穩定，元陰漸復，真陽已虛，見面色晄白，形寒肢冷，唇甲色淡，氣短懶言，腰酸腿軟，便溏，出血色淡，舌胖大苔白邊有齒痕，脈沉弱，此即“熱期”，治療貴在恢復元陽，方用左歸丸合右歸丸加減。

本組結果顯示，治療6個月患者血三系得到明顯改善。“溫”階段總體有效率36.8%，“熱”階段總體有效率進一步提高，達84.2%。序貫治療6個月，患者中醫證候積分在“溫”階段改善率為78.9%；“熱”階段改善率89.5%。說明免疫抑制聯合中醫“涼-溫-熱”序貫治療，其臨床療效顯著。且患者中醫證候改善明顯優于血象的改善，患者中醫證候的改善可能與患者缺氧耐受力的提高有關。

促紅細胞生成素（Epo）是一種重要的造血調控因子，主要由腎小球基底膜外側腎小管周圍的間質細胞產生，能刺激骨髓紅細胞樣前體細胞增殖和分化，產生紅細胞樣集落形成單位和紅細胞樣爆發形成單位[5]。人體并不貯存Epo，貧血、缺氧可刺激腎臟分泌Epo，反饋調節生成更多紅細胞[6]。本組結果表明，治療前患者血清Epo水平較正常對照組顯著增高（P＜0.05）。Epo增高除貧血、缺氧原因外，還與AA骨髓紅系生成能力降低，骨髓對Epo反應性減弱有關。經序貫治療后，患者血清Epo水平漸恢復至正常水平。血清Epo水平可以作為評估急性再障患者耐缺氧能力的有效指標之一。

［1］Norbert F，Hermann H，Joachim P，et al.Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A：11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia［J］.BLOOD，2003，101（4）：1236-1242.

［2］張之南，沈悌.血液病診斷及療效標準［S］.第3版.北京：科學出版社，2007：20-21.

［3］國家中醫藥管理局.中藥新藥臨床研究指導原則［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2002：179-180.

［4］吳迪炯，胡致平，沈一平，等.急性髓勞病分期論治診斷依據初探［J］.中華中醫藥雜志，2010，25（7）：1099-1101.

［5］Flynn KE，Lin L，Ellis SJ，et al.Outcomes,health policy，and managed care:relationships between patient-reported outcome measures and clinical measures in outpatients with heart failure［J］.Am Heart J，2009，158（Suppl 4）：S64-71.

［6］崔紅燕，張寶牛，丁明輝.促紅細胞生成素的臨床應用［J］.臨床醫藥實踐，2011，20（11）：804-805.

2013-07-12

修回日期：2013-08-14

浙江省中醫藥重大疾病科技創新平臺科研專項（No.2009ZDJB01-04）

沈建平，Tel：13588072175；E-mail：sjping88@163.com