利拉魯肽與阿卡波糖治療新診斷2型糖尿病療效比較

賴靜波 陸靜爾 龐林榮 龔維坤 浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 寧波 315040

·經(jīng)驗(yàn)交流·

利拉魯肽與阿卡波糖治療新診斷2型糖尿病療效比較

賴靜波 陸靜爾 龐林榮 龔維坤 浙江省寧波市鄞州人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 寧波 315040

2型糖尿??；利拉魯肽；阿卡波糖

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）作為重要的腸促胰素，近年來(lái)成為糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。利拉魯肽是GLP-1類似物，具有降低血糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、減輕體質(zhì)量、調(diào)脂、心血管保護(hù)等作用，現(xiàn)在已經(jīng)正式進(jìn)入臨床治療。本研究對(duì)84例新診斷的T2DM患者分別進(jìn)行利拉魯肽、阿卡波糖為期12周的療效觀察，探討其臨床療效。

1 臨床資料

選取我院2012年8月—2013年4月門診和住院就診的新發(fā)2型糖尿病患者84例，男46例，女38例，均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年公布的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c7.5%～10.0%，排除糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲綜合征、肝腎功能不全、嚴(yán)重胃腸道疾病、胰腺炎、腫瘤、感染性疾病、心腦血管疾病及妊娠。受試者均簽署知情同意書。

84例隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組42例。兩組性別、年齡、病程、BMI、HbA1c差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性，見(jiàn)表1。

2 治療方法

觀察組應(yīng)用利拉魯肽治療，第1個(gè)月1.2mg，1個(gè)月后加量為1.8mg，每天上午皮下注射，1天1次；對(duì)照組予阿卡波糖50mg，1天3次，口服。療程均12周。

表1 兩組臨床資料比較

觀察指標(biāo)：治療前和治療12周后測(cè)定體質(zhì)量、FPG、2hPG、HbA1c、血脂、空腹C肽、餐后2hC肽。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。采用穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）=20×空腹胰島素（/FPG-3.5）。研究期間，統(tǒng)計(jì)低血糖發(fā)生次數(shù)，全過(guò)程記錄可能與用藥相關(guān)的不良事件。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，治療前后比較采取配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

3 結(jié)果

3.1兩組療效比較 經(jīng)12周治療，觀察組FPG、2hPG、HbA1c、BMI、體質(zhì)量、膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、空腹C肽、餐后2hC肽、HOMA-β較治療前均有改善（P＜0.05，P＜0.01），優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后各指標(biāo)比較（，n=42）

表2 兩組治療前后各指標(biāo)比較（，n=42）

注：與治療前比較*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，ΔP＜0.05

組別觀察組治療前治療后對(duì)照組治療前治療后Weight /kg BMI /（kg/m2）FPG /（mmol/L）2hPG /（mmol/L）HbA1c /% TC /（mmol/L）TG /（mmol/L）LDL-C /（mmol/L）HDL-C /（mmol/L）FC-peptide /（ng/L）2hC-peptide /（ng/L）HOMA-β /% 74.9±8.6 70.5±5.4*Δ26.7±3.4 25.1±2.8*Δ8.6±1.2 6.9±0.6*Δ15.6±1.8 11.2±2.0*Δ8.5±0.7 7.2±1.1*Δ6.8±1.4 5.4±0.8*Δ3.4±0.9 2.7±0.7**Δ3.8±1.4 3.3±1.7 1.1±0.5 1.2±0.3 1.8±0.8 2.6±0.8**Δ3.2±1.0 4.3±0.8**Δ54.6±8.4 70.6±7.0**Δ75.3±7.8 72.6±6.7* 26.8±3.1 25.8±2.5* 8.7±1.0 7.7±0.6* 15.4±2.0 12.5±2.4* 8.5±0.8 7.6±0.8* 6.7±1.5 5.9±0.6* 3.6±0.6 3.1±0.6* 3.8±1.6 3.5±1.4 1.1±0.6 1.1±0.8 1.6±0.7 1.7±0.6 3.3±0.7 3.3±0.8 56.4±6.4 58.4±6.0

3.2安全性比較 兩組全程未報(bào)告低血糖事件，觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐等癥狀15例，用藥初始比較明顯，且與用藥劑量有關(guān)，隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，上述癥狀不同程度緩解或消失。對(duì)照組出現(xiàn)惡心、排氣增多等癥狀14例，尚可耐受，未停藥或減量，癥狀逐漸減輕。兩組未發(fā)現(xiàn)因不能耐受不良反應(yīng)退出試驗(yàn)者。

4 討論

GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素樣多肽（GIP）屬于腸促胰素,早期研究發(fā)現(xiàn)，腸促胰素刺激產(chǎn)生的胰島素占餐后胰島素分泌總量的50%～70%。在T2DM患者中，GLP-1分泌減少，GIP分泌正?；蚪咏?，但GIP的效果下降[1]。既往研究報(bào)道，GLP-1不僅能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，還具有抑制胰島細(xì)胞凋亡，刺激胰島β細(xì)胞增殖，抑制胃排空，增加飽腹感乃至保護(hù)血管內(nèi)皮功能等功能[2]。但是天然的GLP-1會(huì)被人體內(nèi)的二肽基肽酶IV（DPP-IV）迅速降解而失活，人體GLP-1半衰期僅1～2min，限制其臨床使用。利拉魯肽是人GLP-1長(zhǎng)效類似物，它在天然GLP-1的分子結(jié)構(gòu)上稍作改動(dòng)，與天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的功效，而且不易被DPP-IV降解，半衰期為13h，僅需每天1次注射。本研究選取阿卡波糖作為對(duì)照藥物，對(duì)未用藥的新診斷T2DM患者進(jìn)行12周治療。利拉魯肽治療組在FPG、2hPG、HbA1c、體質(zhì)量、C肽水平、HOMA-β指數(shù)及血脂等方面都有明顯改善。文獻(xiàn)報(bào)道，利拉魯肽無(wú)論單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，都具有顯著的降糖作用，HbA1c的降幅可達(dá)到1.1%～1.5%[3-6]。

T2DM是一種慢性進(jìn)展性疾病，UKPDS所示，在新診斷T2DM時(shí)，β細(xì)胞功能已喪失約50%。隨著病程進(jìn)展，β細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少，功能減退。但是傳統(tǒng)的降糖藥物無(wú)法阻止β細(xì)胞功能進(jìn)行性下降。本研究中利拉魯肽治療后C肽水平、HOMA-β指數(shù)較治療前有明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。早期一項(xiàng)為期14周的研究發(fā)現(xiàn)，1.8mg/d利拉魯肽治療能夠提高患者HOMA-β指數(shù)達(dá)75%～134%（與安慰劑相比P＜0.0001）[7]。利拉魯肽可以直接抑制胰島β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖從而逆轉(zhuǎn)糖尿病進(jìn)程，在胰島β細(xì)胞功能改善方面同時(shí)發(fā)揮著重要作用，但作用機(jī)制目前尚不十分明確。阿卡波糖治療前后C肽水平無(wú)明顯變化，考慮與阿卡波糖僅減緩葡萄糖在腸道的吸收，并不直接作用于胰島β細(xì)胞有關(guān)。血脂紊亂也是糖尿病患者需要關(guān)注的方面，兩組治療后TG、TC均有所改善，但利拉魯肽治療組改善優(yōu)于阿卡波糖治療組（P＜0.05）。

本研究提示，利拉魯肽有良好的耐受性，兩組胃腸道不良事件的發(fā)生率無(wú)明顯差異。兩組均未出現(xiàn)需要退出試驗(yàn)的嚴(yán)重不良事件。而且，利拉魯肽組治療無(wú)低血糖事件發(fā)生，這是由于利拉魯肽是以葡萄糖濃度依賴性方式促進(jìn)胰島素分泌，只有在血糖水平升高的情況下，才發(fā)揮降糖作用。

綜上所述，利拉魯肽治療方便，依從性好，低血糖發(fā)生少，可顯著降低血糖、減輕體質(zhì)量、改善胰島β細(xì)胞功能，長(zhǎng)期使用甚至可逆轉(zhuǎn)患者胰島β細(xì)胞的凋亡。因此，利拉魯肽是一種新型安全有效的降糖藥物。

［1］高妍.調(diào)控β細(xì)胞，直擊糖尿病-GLP-1及利拉魯肽的基礎(chǔ)與研究［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25（6）：插5-插8.

［2］Gandhi NR，Nunn P，Dheda K，et al.Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis：a threat to global control of tuberculosis［J］.LANCET，2010，375：1830-1843.

［3］Marre M，Shaw J，Brandle M，et al.Liraglutide，a once-daily human GLP-1 analogue，added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes（LEAD-1 SU）［J］.Diabet Med，2009，26（3）：268-278.

［4］Nauck M，F(xiàn)rid A，Hermansen K，et al.Efficacy and safety comparison of liraglutide,glimepiride,and placebo,all in combination with metformin,in type 2 diabetes:the LEAD（1iraglutide effect and action in diabetes）-2 study［J］.Diabetes Care，2009，32（1）：84-90.

［5］Zinman B，Gerich J，Buse JB，et al.Efficacy and safety of the human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes（LEAD-4 Met+TZD）［J］.Diabetes Care，2009，32（7）：1224-1230.

［6］Russell-Jones D，Vaag A，Schmitz O，et al.Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus（LEAD-5 met+SU）：a randomised controlled trial［J］.Diabetologia，2009，52（10）：2046-2055.

［7］Vilsboll T，Zdravkovic M，Le-Thi T，et al.Liraglutide，a longacting human glucagon-like peptide-1 analog,given as monotherapy significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes［J］.Diabets Care，2007，30（6）：1608-1610.

2013-06-26

修回日期：2013-08-16

陸靜爾，E-mail：apple8885@163.com