肺大皰自發(fā)性氣胸合并FLCN基因突變的臨床特征分析

曹磊等

[摘 要] 目的：探討FLCN基因突變相關(guān)與非相關(guān)肺大皰自發(fā)性氣胸的臨床特征。方法：收集208例肺大皰自發(fā)性氣胸患者的臨床資料及外周血樣本，均進(jìn)行了FLCN基因突變分析，按結(jié)果分成突變組與無(wú)突變組，對(duì)病人的臨床特征和手術(shù)方式進(jìn)行比較并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)果：全組外周血檢測(cè)FLCN基因突變陽(yáng)性病例為9.6%（20/208例），陰性病例91.4%（188/208例），兩組在年齡、性別和吸煙史無(wú)明顯差異（P > 0.05）；無(wú)突變組患者肺大皰的位置多位于肺上葉（占98.6%，136 /138例），而攜帶FLCN基因突變患者肺大皰除上葉外肺中下葉亦有明顯累及（90.0%，18/20例，P=0.001）；本組170例行肺大皰切除并胸膜固定，F(xiàn)LCN基因突變組的20例手術(shù)方式亦均按上述方法（P=0.046）。結(jié)論：與常見(jiàn)肺大皰病例不同的是FLCN相關(guān)的自發(fā)性氣胸的肺大皰在肺組織中分布廣泛，尤其常見(jiàn)于肺中下葉，肺大皰在不同肺葉分布的差異特征可作為肺大皰自發(fā)性氣胸是否合并FLCN基因異常的鑒別診斷之一；亦可作為手術(shù)中優(yōu)先采用肺大皰切除并同時(shí)胸膜固定術(shù)的理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 自發(fā)性氣胸；肺大皰；FLCN基因突變；肺大皰切除修補(bǔ)；胸膜固定術(shù)

中圖分類號(hào)：R56 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-5200（2014）03-004-04

[Abstract] Objective： The aim of this study is to investigate the clinical characteristics of spontaneous pneumothorax with and without FLCN gene mutation. Method： We investigated retrospectively clinical records from 208 patients with primary spontaneous pneumothorax， and their peripheral blood samples were collected to test for FLCN gene mutation. Two groups， patients with and without mutations， were analyzed by statistical methods. Result： 20/208 patients （9.6%） have a FLCN mutation by DNA sequence analysis. There were no significant difference in ages， sex and smoking history between the FLCN gene mutation and the non-mutated group （P>0.05）. Pulmonary cysts in non-mutation group （98.6%） are typically found in the apical zones， in contrast， the cysts in mutation group （90.0%） are most often located in the lower or basal lung regions（P=0.001）. 170 of 208 patients were treated with both bullectomy and pleurodesis. All patients with FLCN gene mutations had a bullectomy and pleurodesis， which were more frequently taken in mutation group （P=0.046）. Conclusion： The distribution of pulmonary cysts in patients with FLCN mutations is different from that in patients with non-mutations. The difference has a significant diagnostic criterion for a pneumothorax with a FLCN mutation， and suggests that both bullectomy and pleurodesis would be preferential taken in patient with FLCN mutations.

[Key words] Spontaneous pneumothorax；cysts；FLCN gene mutation；bullectomy pleurodesis

自發(fā)性氣胸（spontaneous pneumothorax，SP）是胸外科的急癥之一。患病時(shí)空氣進(jìn)入胸膜腔，導(dǎo)致肺萎陷、肺不張、低氧血癥，對(duì)于高齡或有合并癥的病人甚至可能危及生命[1]。SP多認(rèn)為是胸膜下無(wú)明確原因或誘因所形成微小泡或肺大皰破裂導(dǎo)致。目前較敏感的診斷方法是胸部X線、CT等影像學(xué)檢查，臨床治療手段有胸腔閉式引流、肺大皰切除修補(bǔ)等。由于該病的病因和發(fā)病機(jī)制不清，故在預(yù)防、治療等方面對(duì)氣胸復(fù)發(fā)所采取的措施有限[2]。

氣胸的分類根據(jù)有無(wú)原發(fā)疾病分為原發(fā)性、繼發(fā)性，以及FLCN（Folliculin）基因相關(guān)性氣胸。FLCN基因過(guò)去一直被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，2002年Nickerson等認(rèn)為該基因是Birt-Hogg -Dube（BHD）綜合癥致病基因之一，F(xiàn)LCN基因的發(fā)現(xiàn)可以部分解釋遺傳性原發(fā)性自發(fā)性氣胸（primary spontaneous pneumothorax，PSP）[3]，而該綜合癥的主要臨床表現(xiàn)除皮膚損害（纖維毛囊瘤，毛盤狀瘤，軟垂疣）、腎臟腫瘤外，肺大皰（可引起SP）是其重要特征之一。后續(xù)在氣胸人群中的研究表明，F(xiàn)LCN突變可以僅有單純性原發(fā)性自發(fā)性氣胸或肺大皰，而無(wú)其它BHD綜合征的表型[4，5]。目前已有許多實(shí)驗(yàn)證明其與自發(fā)性氣胸的發(fā)生相關(guān)。本文分析了南京市胸科醫(yī)院自2009年3月至2013年11月自發(fā)性氣胸患者的臨床資料及與FLCN基因相關(guān)的特征結(jié)果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組男186例，女22例，男：女比例約為8.5：1，年齡15～75歲（35.8±17.5歲）。有吸煙史66例（31.7%），無(wú)吸煙史142例（68.3%），吸煙與非吸煙比例為：1：2.2。有自發(fā)性氣胸家族史11例（5%）。氣胸位置：左側(cè)68例（32.7%），右側(cè)75例（36.1%），雙側(cè)47例（22.6%），存在肺大皰而未發(fā)作氣胸18例（8.7%）。肺大皰直徑≤1 cm 47例 （22.6%），直徑>1 cm 161例（77.4%）；肺大皰位于肺上葉138例（66.3%），位于肺中葉或下葉70例（33.7%）；單肺葉病變107例（51.4%），雙肺葉病變101例（48.6%）。208例患者均經(jīng)胸部X線或CT檢查后確診為氣胸或肺大皰，表現(xiàn)為雙肺或單側(cè)肺的彌漫性肺大皰；92例患者行腹部B超檢查，有2例合并腎囊腫。

1.2 手術(shù)方法

患側(cè)肺壓縮大于30%，或年齡大于60歲患者均于手術(shù)前行胸腔閉式引流，行術(shù)前檢查排除手術(shù)禁忌擇期手術(shù)。全組采用雙腔氣管內(nèi)插管靜脈復(fù)合全身麻醉，手術(shù)過(guò)程中單側(cè)肺通氣。采用電視胸腔鏡手術(shù)（Video-assisted thoracic surgery，VATS）的患者，標(biāo)準(zhǔn)側(cè)臥位加腰橋抬高，于腋中線第6或第7肋間做小切口為探查孔置入胸腔鏡，第4或第5肋間腋前線和腋中線肋間做小切口為操作孔進(jìn)行手術(shù)，以內(nèi)鏡切割縫合器切除肺大皰并修補(bǔ)[6]。部分患者探查見(jiàn)胸腔粘連或散在多發(fā)肺大皰，則于第4肋間做5 cm左右輔助切口，或中轉(zhuǎn)延長(zhǎng)切口，用切割縫合器切除或結(jié)扎處理肺大皰。胸膜固定包括機(jī)械性胸膜摩擦、化學(xué)性高糖灌注和噴灑滑石粉等方法[7]。術(shù)畢胸腔放置1-2根引流管，囑麻醉醫(yī)師充分膨脹肺組織，觀察是否有漏氣并處理。

1.3 FLCN基因的檢測(cè)

抽取全組病例外周靜脈血，EDTANa2抗凝，采用硅膠膜技術(shù)的離心柱提取DNA（DNeasy Blood & Tissue Kit，Qiagen）。特異引物PCR擴(kuò)增FLCN 14個(gè)外顯子片段，采用BigDye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction Kit （Applied Biosystems）對(duì)擴(kuò)增產(chǎn)物雙向測(cè)序，其結(jié)果與參照序列（NG_008001.2）比對(duì)驗(yàn)證突變。

2 結(jié)果

本組中青少年患者體型均瘦長(zhǎng)，頭圍均不大，寬肩，胸部扁平，四肢修長(zhǎng)。靜息狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)或負(fù)重等活動(dòng)時(shí)均可誘發(fā)；中年或老年病例患者多有合并慢性支氣管哮喘，塵肺，陳舊性肺結(jié)核等病史，起病多為受涼后呼吸系統(tǒng)發(fā)病，經(jīng)常是上述原因急性加重導(dǎo)致誘發(fā)氣胸，亦有劇烈咳嗽、排便用力加大腹壓所致；主要癥狀有胸痛、胸悶、咳嗽、呼吸困難等。肺功能差者可出現(xiàn)口唇紫紺，端坐呼吸、大汗淋漓， 瀕死感，呼吸衰竭等。

FLCN基因突變組共有20例（9.6%），無(wú)突變組有188例（91.4%），兩組在年齡、性別和吸煙史無(wú)明顯差異（P>0.05）；突變組有明顯的家族史（P=0.000），詳見(jiàn)表1。

兩組氣胸位置、肺大皰直徑無(wú)明顯差異（P>0.05）；無(wú)突變組患者肺大泡的位置多位于肺上葉（P=0.002），而攜帶FLCN基因突變患者肺大泡多位于肺中下葉（如圖1所示）（P=0.001），詳見(jiàn)表2。

左側(cè)為FLCN基因突變非相關(guān)自發(fā)性氣胸，CT顯示左肺上葉大皰；右側(cè)為FLCN基因突變相關(guān)氣胸，CT顯示兩肺下葉大皰（箭頭所示為肺大皰）。

本組186例均行VATS肺大皰切除術(shù)，余22例行常規(guī)肺大皰切除術(shù)，無(wú)圍手術(shù)期死亡。手術(shù)時(shí)間30～120 min（40.3±12.4 min）；術(shù)后胸腔引流時(shí)間3～14 d（4±2.2 d）；住院時(shí)間7～22 d（5.1±3.3 d）。手術(shù)方式更多的采用肺大皰切除聯(lián)合胸膜固定術(shù)（P=0.046）。詳見(jiàn)表3。

3 討論

自發(fā)性氣胸的一個(gè)重要的病理基礎(chǔ)是患側(cè)肺組織患肺大皰，胸部X線及CT在手術(shù)前可診斷出80%以上的病例患肺大皰，通過(guò)VATS或常規(guī)開(kāi)胸手術(shù)能100%發(fā)現(xiàn)肺大皰[8]。其形態(tài)學(xué)（主要是CT所見(jiàn)）和組織病理學(xué)描述往往有異且不是很一致。本組資料顯示青年男性，體型瘦長(zhǎng)者易發(fā)生自發(fā)性氣胸，大部分病人的肺大皰位于肺尖部，關(guān)于青年性肺大皰病因，有學(xué)者認(rèn)為瘦長(zhǎng)體型的患者由于肺的快速生長(zhǎng)而引起肺局部缺血，肺尖部形成大泡，個(gè)子高的患者肺尖傳導(dǎo)的壓力高，使擴(kuò)張的肺泡破裂所致[9]。而FLCN相關(guān)的氣胸病人的肺大皰在數(shù)量、位置及分布上與無(wú)家族史的病人有明顯不同，表現(xiàn)為分布廣泛的多個(gè)雙側(cè)肺大皰，肺下部和基底部常見(jiàn)[10]， 顯微鏡下觀察到肺泡壁變薄，結(jié)締組織和平滑肌減少，彈性降低[11-12]。FLCN基因在人體的皮膚、肺、腎、胰腺、乳房、前列腺、腦組織中廣泛表達(dá)，參與分泌、細(xì)胞內(nèi)吞和噬菌作用。在肺內(nèi)，F(xiàn)LCN基因在基質(zhì)特別是巨噬細(xì)胞和纖維原細(xì)胞中大量表達(dá)，在I型肺泡上皮細(xì)胞內(nèi)也有一定的表達(dá)。由此提出假說(shuō)認(rèn)為：當(dāng)此基因發(fā)生突變時(shí)，通過(guò)巨噬細(xì)胞和纖維原細(xì)胞分泌大量的炎性因子，誘發(fā)炎癥，最終造成肺內(nèi)彈性纖維的破壞而導(dǎo)致氣胸[4]。近期報(bào)道的BHD病人的肺大皰組織中心的肺泡間隔有斷裂及毀損，而大泡壁有增生[13]。

本研究中發(fā)現(xiàn)氣胸發(fā)生的年齡及肺大皰直徑在FLCN基因突變組及無(wú)突變組中無(wú)明顯差異，9.6%（20/208例）的患者攜帶FLCN突變， 主要的突變效應(yīng)是造成FLCN蛋白的截短。其肺大皰多位于肺中下葉，而無(wú)突變組肺大皰的位置多位于肺上葉，同時(shí)發(fā)現(xiàn)FLCN基因突變組有明顯的家族史（P=0.000），提示我們FLCN基因突變具有家族性，部分病人的一級(jí)親屬無(wú)氣胸病史，但傳遞FLCN突變，因此，針對(duì)該組病人進(jìn)行FLCN基因檢測(cè)診斷十分必要。一方面，F(xiàn)LCN突變的SP患者約80%有氣胸反復(fù)發(fā)作趨勢(shì)，有的病例甚至經(jīng)歷多次外科手術(shù)；另一方面，F(xiàn)LCN基因突變的檢出有利于追蹤相關(guān)家族內(nèi)潛在SP病人，這些人雖沒(méi)有氣胸發(fā)作，其CT檢查結(jié)果仍顯示為肺大皰患者；最后，F(xiàn)LCN基因突變的SP患者及其家系面臨著皮膚纖維瘤和腎癌的高風(fēng)險(xiǎn)，而這些均不能被目前的臨床診斷和檢測(cè)手段發(fā)現(xiàn)。新的診斷策略有利于臨床將FLCN基因相關(guān)氣胸與其他氣胸在病因?qū)W上區(qū)分出來(lái)，制定新的臨床管理和處理措施，同時(shí)病人的家族成員得到醫(yī)療關(guān)注，遺傳咨詢和定期體檢可幫助他們預(yù)防潛在的風(fēng)險(xiǎn)，特別是腎癌的發(fā)生。

目前SP在男性發(fā)病率為7.4～18/100000，女性發(fā)病率為1.2～6/100000，非手術(shù)方法治療的復(fù)發(fā)率為13～50%[14]。患者可以在無(wú)明顯臨床癥狀和體征的情況下突然發(fā)生氣胸，目前各種治療方法都無(wú)法根治及預(yù)防復(fù)發(fā)。其治療分為內(nèi)科保守治療、胸腔閉式引流、VATS及開(kāi)胸手術(shù)治療。目前認(rèn)為VATS手術(shù)最為理想，直視下可確定病變部位、范圍和性質(zhì)，根據(jù)病變狀況選擇不同處理方法。在直視下行胸膜固定術(shù)，降低氣胸復(fù)發(fā)率。本組208例患者中，采用肺大皰切除及胸膜固定術(shù)（機(jī)械性和化學(xué)性）為150例，其中FLCN基因突變的20例患者全部采用化學(xué)性胸膜固定術(shù)，這是由于該部分患者更多表現(xiàn)為多發(fā)性肺大皰，采用滑石粉行胸膜固定術(shù)能更有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此也提示我們：對(duì)于術(shù)前篩查FLCN基因突變陽(yáng)性的SP患者，且存在兩肺多發(fā)性大皰者，在手術(shù)方式上應(yīng)以肺大皰切除并胸膜固定術(shù)為優(yōu)先選擇。

參 考 文 獻(xiàn)

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目前SP在男性發(fā)病率為7.4～18/100000，女性發(fā)病率為1.2～6/100000，非手術(shù)方法治療的復(fù)發(fā)率為13～50%[14]。患者可以在無(wú)明顯臨床癥狀和體征的情況下突然發(fā)生氣胸，目前各種治療方法都無(wú)法根治及預(yù)防復(fù)發(fā)。其治療分為內(nèi)科保守治療、胸腔閉式引流、VATS及開(kāi)胸手術(shù)治療。目前認(rèn)為VATS手術(shù)最為理想，直視下可確定病變部位、范圍和性質(zhì)，根據(jù)病變狀況選擇不同處理方法。在直視下行胸膜固定術(shù)，降低氣胸復(fù)發(fā)率。本組208例患者中，采用肺大皰切除及胸膜固定術(shù)（機(jī)械性和化學(xué)性）為150例，其中FLCN基因突變的20例患者全部采用化學(xué)性胸膜固定術(shù)，這是由于該部分患者更多表現(xiàn)為多發(fā)性肺大皰，采用滑石粉行胸膜固定術(shù)能更有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此也提示我們：對(duì)于術(shù)前篩查FLCN基因突變陽(yáng)性的SP患者，且存在兩肺多發(fā)性大皰者，在手術(shù)方式上應(yīng)以肺大皰切除并胸膜固定術(shù)為優(yōu)先選擇。

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