LZTS2抑癌基因與腫瘤相關性的研究進展*

王梟雄 楊 光 張大明 陳 鑫 趙世光

·國家基金研究進展綜述·

LZTS2抑癌基因與腫瘤相關性的研究進展*

王梟雄 楊 光 張大明 陳 鑫 趙世光

亮氨酸拉鏈腫瘤抑制因子2（leucine zipper tumor suppressor 2，LZTS2）是一種新的腫瘤抑制基因，近年受到越來越多的關注。目前許多研究表明，LZTS2與多種腫瘤的發生和細胞異常增殖等多個環節密切相關，是重要的候選腫瘤抑制基因，可為腫瘤的治療提供新的思路。

亮氨酸拉鏈腫瘤抑制因子2 抑癌基因 腫瘤

亮氨酸拉鏈腫瘤抑制蛋白家族在對相關蛋白的轉錄和細胞周期的調節過程中起重要作用。通過對基因組及染色體組改變的分析，現已知其中3個成員（LZTS1/FEZ1、LZTS2/LAPSER1和LZTS3/ProSapip1）在多種類型的腫瘤中表達異常或缺失并參與腫瘤發生與增殖等過程［1-2］。

1 LZTS2/LAPSER1基因的位置與結構

LZTS2/LAPSER1位于人類染色體10q24.3，并與抑癌基因PTEN相鄰，其在多種腫瘤（食管癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌）中表達異常或缺失。LZTS2/LAPSER1在正常的前列腺、睪丸和卵巢組織中表達水平最高［1，3］。

LZTS2/LAPSER1基因長度約為10.6kb，其中包含有5個外顯子。通過比較LZTS2/LAPSER1和LZTS1/FEZ1基因，可以看出LZTS2/LAPSER1的外顯子3和4可能來源于LZTS1/FEZ1的外顯子2。LZTS2/ LAPSER1基因有3種轉錄異構體：Ⅰ型（主要）、Ⅱ型和Ⅲ型（次要）。其中Ⅰ型異構體包含全部外顯子，而Ⅱ型和Ⅲ型異構體則分別缺少外顯子3和4。來源于轉錄異構體Ⅰ（含有1 932 bp的ORF、含639 bp的3'-UTR和156-206 bp 5'-UTR）的LZTS2/LAPSER1 cDNA編碼含有644/699個氨基酸分子量為70.3/72.8 kD的蛋白。LZTS2/LAPSER1基因在脊椎動物中高度保守，其編碼蛋白和LZTS1/FEZ1蛋白氨基酸序列具有38%一致性。LZTS2/LAPSER1蛋白中存在3個亮氨酸拉鏈結構域（LZ1、LZ2、LZ3），其中LZ1是由外顯子4編碼，LZ2和LZ3則是由外顯子5編碼。LZTS2/ LAPSER1蛋白的N-末端還有由外顯子2和3分別編碼的PGS富集區和SGP富集區，而C-末端則存在由外顯子4和5分別編碼的位于LZ兩端的谷氨酸富集區（Q1和Q2）。另外，在兩者的C-末端發現了與LZ和Q富集區相一致的螺旋結構，在N-末端發現富含α-螺旋和β-折疊結構，以上這些結構為轉錄因子間成分相互結合的基礎［3］。

2 LZTS2/LAPSER1是一種新的抑癌基因

Yofre等［3］通過LZTS2/LAPSER1 cDNA和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑轉染實驗發現在LNCaP、TSUPr1、PC3、U2Os、HEK-293、AT6.2和正常大鼠成纖維細胞中LZTS2/LAPSER1過量表達可以抑制細胞增殖和細胞集落形成的能力。Cui等［4］應用免疫組織化學研究89例肺癌組織，結果顯示非小細胞肺癌組織中的LZTS2/LAPSER1更低，且LZTS2/LAPSER1的過表達水平與非小細胞肺癌類型、腫瘤的狀態和淋巴結侵襲情況有關。Daniel等［1］在LZTS2/LAPSER1敲除小鼠模型中發現，LZTS2/LAPSER1雜合子和純合子缺失均可提高腫瘤的發生率，并且純合子敲除的小鼠模型中腫瘤的發生率高于雜合子敲除模型。Jong等［5］發現在結腸癌、膠質瘤和前列腺癌中LZTS2/ LAPSER1的下調可以增強cyclin D1和c-myc的表達，從而促進細胞增殖。與上述結果相反，Hyun等［6］在hACS（human adipose tissue derived from mesenchymal stem cells）中的RT-PCR結果顯示NF-κB的下調可抑制cyclin D1表達，最終抑制細胞增殖。

3 LZTS2/LAPSER1的作用機制

3.1 LZTS2/LAPSER1調節基因的轉錄過程

LZTS2/LAPSER1含有的Q富集區和LZ結構與bZIP轉錄因子家族中的CREB/ATF和CREM以及其他基因轉錄調節蛋白具有相似的功能結構域。其中，位于Q富集區兩側N-末端的P-Box和C-末端的LZ為蛋白作用結構域。其中一些蛋白可直接結合DNA的增強子和啟動子，另外一些則通過蛋白間相互作用從而影響基因的轉錄過程［3］。

3.2 LZTS2/LAPSER1的不同轉錄異構體及其剪切體對其功能的影響

Northern blot分析結果顯示LZTS2/LAPSER1在多種組織中的表達存在差異性。Yofre等［3］對前列腺癌細胞系DU145、LNCaP、TSUPr1、PC3、PC3-M、PPC1和ND1及肉瘤細胞系SaOs2、肺癌細胞系H1299、人胚腎細胞系HEK-293、成纖維細胞系BUD-8和原發前列腺癌組織細胞中進行篩查，發現除DU145和ND1外，其余細胞系中均有LZTS2/LAPSER1基因表達，但其表達水平各不相同，而LZTS1/FEZ1基因在所有組織中表達均相同。由于LZTS2/LAPSER1基因在不同組織細胞的表達存在差異，導致了其轉錄異構體和剪切體的種類含量也有不同。LZTS2/LAPSER1主要轉錄異構體水平的下調和剪切體水平的上調均會削弱LZTS2/LAPSER1基因的效應。

3.3 LZTS2/LAPSER1與鄰近及相關抑癌基因的相互作用

PTEN基因在多種腫瘤中存在突變，被認為是重要的抑癌基因［7］。但有研究表明PTEN基因在多種原發性腫瘤和腫瘤早期中突變不是十分明顯，提示PTEN基因的突變可能是腫瘤演進過程中的晚期事件。而LZTS2/LAPSER1基因位于其附近且可參與調節細胞增殖，提示LZTS2/LAPSER1基因與PTEN基因間可能存在相互作用并參與腫瘤晚期進程［8-12］。Iida等［13］在互補DNA微陣列實驗中發現抑制Tsc-22表達后導致LZTS2/LAPSER1和Gadd45b基因的表達上調。在小鼠BNL-CL.2細胞中應用Tsc-22siRNA抑制Tsc-22表達后，Gadd45b的表達在經歷短時的下降后反而表達上調，而LZTS2/LAPSER1則一直處于高表達狀態。以上說明LZTS2/LAPSER1與鄰近及相關抑癌基因可能在腫瘤進展的不同時期存在協同或抑制作用。

3.4 LZTS2/LAPSER1參與調節重要信號通路

3.4.1 β-catenin與LZTS2/LAPSER1之間的相互作用 β-catenin作為黏附復合體的一部分，其將黏附素和肌動蛋白骨架聯系在一起，同時又是Wnt通路的重要中介物，在調節胚胎發育、細胞極性形成、腫瘤的生成和干細胞功能方面有重要作用。異常的Wnt/ β-catenin通路可破壞胚胎形成，同時與多種人類的惡性疾病有關［14-17］。

在LZTS2/LAPSER1蛋白C-末端存在REV樣亮氨酸富集的NES序列，通過此序列LZTS2/LAPSER1可實現對β-catenin胞內分布的調節。Gregory等［18］通過酵母雙雜交實驗和GST pull-down實驗證明，LZTS2/LAPSER1通過C-末端的447-669氨基酸序列與β-catenin的全長armadillo序列（134-671）結合。在DU145、LNCaP、PC3中，LZTS2/LAPSER1可抑制β-catenin介導的TCF/LEF轉錄過程；在CV-1和PC3中顯示LZTS2/LAPSER1蛋白受CRM1/exportinα信號通路調節分布于胞漿中，并通過C-末端的NES序列調控β-catenin分布。

3.4.2 NF-κB、LZTS2/LAPSER1與Wnt/β-catenin在多細胞水平上存在相互作用 NF-κB為免疫應答和細胞凋亡的重要調節物，其突變可以導致免疫性疾病和腫瘤的發生，且為包括慢性淋巴細胞型白血病在內的多種腫瘤的預后標記物［19-24］。Jong等［5］通過對LZTS2/LAPSER1啟動子序列的分析發現其含有7個潛在的NF-κB結合位點。通過SKBR3和U87MG細胞的轉染實驗還證明NF-κB調節LZTS2/LAPSER1轉錄的結合位點位于-1 241和-1 637 bp之間。NF-κB和CREB可以通過競爭性結合LZTS2/LAPSER1上的CREB結合位點來調控LZTS2/LAPSER1的表達。Hyun等［6］發現LZTS2/LAPSER1的表達可以抑制由NF-κB介導的β-catenin核內聚集過程。進一步通過siRNA沉默技術發現下調LZTS2/LAPSER1的表達可增加核內β-catenin的濃度和NF-κB在hASCs中的活性，同時伴隨β-TrCP1d表達增加和IκB水平下降。與此同時Western blot結果表明LZTS2/LAPSER1表達下調，可提高hASCs細胞中β-catenin的總水平和核中含量，同時也增加p65在細胞核內的含量（總含量無變化）。Wang等［25］報道可以通過β-TrCP1介導的IκB降解誘導NF-κB的活性變化。Hyun等［6］在運用LZTS2/LAPSER1的siRNA沉默LZTS2/LAPSER1以后，RT-PCR和Western blot的結果顯示在LZTS2/ LAPSER1表達下降的hASCs中，還伴隨β-TrCP1表達增高和IκB表達水平降低，與上述結果一致。

但是，NF-κB在不同腫瘤/細胞系中對β-catenin/ Tcf和LZTS2/LAPSER1的影響不同。Hyun等［26］發現在人膠質母細胞瘤系U87MG和GBM-05中，NF-κB可正向調節β-catenin/Tcf信號通路，但在結腸癌細胞系COLO-201和KM12C、肝癌細胞系HepG2和HepG3B及乳腺癌細胞系SKBR3中NF-κB的作用相反。在結腸癌細胞系COLO-201和KM12C、肝癌細胞系HepG2和HepG3B及乳腺癌細胞系SKBR3中，NF-κB可正向調節LZTS2/LAPSER1的表達，但在人膠質母細胞瘤系U87MG和GBM-05中NF-κB的作用相反。通過轉染LZTS2/LAPSER1和沉默LZTS2/ LAPSER1實驗表明抑制LZTS2/LAPSER1的表達可降低除膠質瘤外的結腸癌、乳腺癌和前列腺癌中的NF-κB的活性［5］。

另外，由免疫抑制和免疫抵抗所致的免疫逃逸、增殖、侵襲與轉移共同被視為是惡性腫瘤的主要特征。在腫瘤的生長過程中，腫瘤細胞、免疫細胞以及其他基質細胞相互聯系共同構成了一個免疫抑制微環境，這一微環境使得發生上皮間質轉化及腫瘤干細胞等腫瘤細胞亞群具有免疫抑制和抵抗的能力，這一過程稱為免疫編輯。其中包括減少腫瘤免疫原性以及誘導免疫抑制分子和細胞等一系列機制。這些改變最終導致腫瘤的增殖和侵襲。同時經歷免疫系統篩選后的腫瘤細胞因其基因組的不穩定性導致腫瘤細胞致癌信號的激活，從而影響參與腫瘤免疫抵抗和免疫逃逸的諸如STAT3、MAPK、NF-κB和Wnt/β-catenin等腫瘤免疫抑制相關的上游信號通路的活性［27］。

NF-κB作為固有免疫和獲得性免疫應答中的關鍵調節物，其信號異常可導致相關免疫疾病的發生。NF-κB在中樞免疫耐受的建立和調節外周Treg細胞的功能方面具有重要作用，其也可通過NF-κ B-TCR信號通路參與T細胞的增殖和分化過程。NF-κB的表達下調還與慢性炎癥性自身免疫疾病有關，而慢性炎癥性自身免疫疾病的發生與多種惡性腫瘤密切相關［28-29］。

Wnt/β-catenin信號通路在胸腺細胞的分化及記憶細胞的形成方面具有重要作用。在Tcf1缺陷小鼠中可發生胸腺細胞成熟障礙，包括雙陰性細胞或單陰性細胞的產生。而N-末端含有β-catenin結合區域的Tcf1 45異構體可逆轉上述情況的發生［13］。有研究［30-32］發現Wnt信號通路可促進Satb1、β-catenin和組蛋白乙酰轉移酶Ep300結合于Gata啟動子。在Th2細胞中沉默β-catenin表達后，可出現Gata3和IL-4表達水平的下降。Zhao等［30-33］利用染色質免疫沉淀等方法顯示Tcf1和β-catenin結合于Gata3-1b上游的Tcf1結合區并促進Gata3-1b轉錄。Tomonori等［31］發現β-catenin/Tcf可直接結合于IL-10啟動子，促進IL-10的表達并影響黑色素瘤中DC細胞的成熟，還可增強黑色素瘤細胞對CTL溶細胞作用的抵抗。

Wnt/β-catenin和NF-κB信號通路廣泛的參與免疫細胞的分化、發育及腫瘤免疫等過程中，這為LZTS2/LAPSER1通過Wnt/β-catenin或NF-κB信號通路參與腫瘤免疫的調節過程提供了可能，但目前尚缺乏相關方面的研究。

綜上可以看出，LZTS2/LAPSER1、NF-κB與Wnt/ β-catenin在多細胞水平上存在相互作用，并與腫瘤免疫存在可能聯系，均預示LZTS2/LAPSER1作為腫瘤抑制因子的潛在重要作用。

3.4.3 APC和LZTS2/LAPSER1對β-catenin的影響 超過80%的結直腸癌含有突變的APC基因，其編碼的非活化狀態不完整蛋白不能結合Axin和其他調節蛋白最終導致β-catenin的聚積［34-36］。Gregory等［18］發現在結直腸癌細胞中，LZTS2/LAPSER1位于胞漿中并參與調節同樣位于胞漿中的β-catenin的胞內分布過程。然而Cui等［4，18］發現肺癌細胞中存在的完整APC蛋白能維持細胞核中β-catenin相對較低水平，同時在大多數肺癌中LZTS2/LAPSER1主要位于細胞核中，而β-catenin則主要位于細胞膜上。以上這些不同導致肺癌中LZTS2/LAPSER1和β-catenin間的作用并不明顯。另外，在肺癌細胞中LZTS2/LAPSER1可通過GSK3β/Akt信號途徑促進β-catenin降解從而抑制依賴Lef/Tcf的轉錄過程，同時LZTS2/LAPSER1也可與Dvl-1（主要位于細胞核內）共同調節依賴Lef/ Tcf的轉錄過程［4］。Gregory等［18］將野生型APC導入SW480細胞（APC突變）后促進了β-catenin的降解。同時在比較野生型和LZTS2/LAPSER1突變的SW480細胞后發現，在野生型SW480細胞中LZTS2/LAPSER1的過量表達也可以造成β-catenin核內水平的下降，但是在LZTS2/LAPSER1突變的SW480細胞中內源性β-catenin水平卻無顯著變化。這也提示LZTS2/ LAPSER1雖然可調節β-catenin水平變化，但可能不是影響β-catenin水平的主要調節物。LZTS2/LAPSER1作用機制見圖1。

圖1 不同細胞內LZTS2/LAPSER1相關信號間的聯系和作用Figure 1 Relationship and role of correlated signals of LZTS2/LAPSER1 in various cells

4 展望

LZTS2/LAPSER1作為LZTS1/FEZ1相關基因，廣泛存在于多種腫瘤組織中可參與調節腫瘤細胞增殖等生物事件，還可與附近相關抑癌基因共同參與腫瘤晚期進展等過程，為腫瘤的基因治療提供了新的方向但LZTS2/LAPSER1作為新的抑癌基因調控腫瘤的詳細機制仍需進一步探討。

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（2014-05-14收稿）

（2014-08-07修回）

（本文編輯：邢穎）

王梟雄 專業方向為膠質瘤分子調控。

E-mail：momo15846506773@126.com

·讀者·作者·編者·

ESMO2014：結直腸癌藥物治療新靶點

在第39屆歐洲臨床學年會(ESMO2014)上，來自意大利的F.DiNicolantonio介紹了結直腸癌的藥物治療新靶點。美國癌癥和腫瘤基因組圖譜(TCGA)網絡對結直腸癌(CRC)樣本的分析發現有很多遺傳學改變可解除對5種主要信號轉導途徑的管制：WNT、TGF-β、p53、PI3K和受體酪氨酸激酶(RTK)-RAS信號通路。每個腫瘤中可同時存在3種或更多途徑的調節紊亂。如何利用這一點呢?舉個簡單易行的例子，有一些分子改變可影響RTK的幾個編碼基因(包括RET、ERBB3、FGFRs、TRKs、PDGFRA、ALK和KIT)，TCGA數據顯示其發生率很低(0.5%～2%)。需要進行更大規模的研究來確定其在普通CRC人群以及不同分子亞型中的發生率。PI3K信號通路的基因調節紊亂可能意味著額外的藥物靶點，包括IGF2、PIK3CA、PTEN或PIK3R1。

但是，根據單個基因的分子狀態來確定治療策略時應當謹慎。CRC分子構成的復雜性強力提示單個遺傳學改變本身可能并不代表著一個有前景的藥物靶點，除非已對可同時激活多個致癌信號途徑的其他同時存在的遺傳學改變進行了分析。目前很缺乏關于特異性RTKs在CRC進展中作用的功能研究，需要進行這樣的研究來鑒別以上提到的激酶是否真的代表有價值的治療靶點。然而，僅以一個基因(一種途徑)為靶點可能不足以誘導腫瘤緩解，聯合抑制CRC的兩種主要信號通路可能更有效。最近的轉錄組學分析已經發現，根據編碼上皮細胞或間葉細胞(干細胞樣)表型、炎癥或高腳杯樣細胞標志的基因表達，目前已識別出3～5種不同的CRC分子亞型。這些研究也提示，不同分子分型對不同治療的反應不同。因此，未來的藥物靶點將來自篩查化學或RNA干擾庫，以對抗以每種亞型分子特征為藍本的CRC臨床前期模型。

——引自“醫學論壇網”

LZTS2 tumor suppressor gene and advancements in tumor research

Xiaoxiong WANG,Guang YANG,Daming ZHANG,Xin CHEN,Shiguang ZHAO

Shiguang ZHAO;E-mail:guangsz@hotmail.com
Institute of Brain Science,Harbin Medical University,Department of Neurosurgery,The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Harbin,150001,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81272788,81302178).

Leucine zipper tumor suppressor 2(LZTS2)is a novel tumor suppressor gene that has been increasingly recognized in recent years.Currently,many studies illustrate that LZTS2 gene,the important candidate tumor suppressor gene,is already involved in the inhibition of tumorigenesis and aberrant proliferation of tumor cells,and other functions of tumor cells.Information from these studies can contribute to the formulation of new strategies for the treatment of tumors.

leucine zipper tumor suppressor 2,tumor suppressor gene,cancer

10.3969/j.issn.1000-8179.20140676

哈爾濱醫科大學腦科學研究所，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科（哈爾濱市150001）

*本文課題受國家自然科學基金（編號：81272788，81302178）資助

趙世光 guangsz@hotmail.com