劑量調整的EPOCH方案治療初治血管免疫母T細胞淋巴瘤的前瞻性研究

仲凱勵 蘇 航 肖秀斌 劉 靜 魯 云 陳喜林 達 永 路春蕾張偉京

劑量調整的EPOCH方案治療初治血管免疫母T細胞淋巴瘤的前瞻性研究

仲凱勵 蘇 航 肖秀斌 劉 靜 魯 云 陳喜林 達 永 路春蕾張偉京

目的：前瞻性研究劑量調整的EPOCH方案對初治血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）患者的療效及不良反應。方法：選擇2008年9月至2012年9月中國軍事醫學科學院附屬307醫院確診的初治AITL患者9例。全組患者均接受劑量調整的EPOCH方案一線化療。結果：全組患者發病中位年齡54歲，男∶女為2∶1，88.9%為Ann-Arbor stageⅢ～Ⅳ期，77.8%合并B癥狀。初診時伴有貧血的患者占66.7%，LDH或β2微球蛋白升高占55.6%。EPOCH方案近期療效CR率22.2%，總反應率66.7%。中位隨訪20個月，4年PFS和OS分別為11.1%和33.3%，中位生存時間19個月。EPOCH方案化療主要不良反應為血液學毒性，3～4度粒細胞減少和血小板減少分別為77.8%和33.3%，44.4%的患者出現粒細胞缺乏伴發熱。結論：劑量調整的EPOCH方案一線治療AITL患者較傳統CHOP方案未見明顯生存獲益。主要不良反應為血液學毒性，并可以耐受。

血管免疫母T細胞淋巴瘤 EPOCH方案 初治 化療

血管免疫母T細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）是NK/T細胞淋巴瘤中的少見亞型。2012年李小秋等［1］對全國10 002例惡性淋巴瘤病理類型分析中，AITL約占全部惡性淋巴瘤的3%，占NK/T細胞淋巴瘤的12%。而在歐美國家，AITL占全部NK/T細胞淋巴瘤的18%。由于發病率較低，臨床實踐對認識有限，治療無統一規范。目前美國國家癌癥綜合網（national comprehensive cancer network，NCCN）指南將其放入外周T細胞淋巴瘤中，一線治療推薦臨床研究，其次考慮多藥聯合化療。

既往研究顯示CHOP方案作為一線治療方案，對外周T細胞淋巴瘤療效欠佳，5年生存僅32%左右［2］。進一步研究顯示加用依托泊苷能夠提高AITL患者無事件生存率，但對總生存率無明顯影響［3］。目前針對AITL一線化療方案的前瞻性研究較少，為了初步探討血管免疫母T細胞淋巴瘤的一線治療方案，本中心進行了一項前瞻性單臂研究，入組了初治AITL患者9例，采用劑量調整的EPOCH方案（Dose-Adjusted EPOCH，DA-EPOCH）治療，分析其療效和不良反應如下。

1 材料與方法

1.1 入組條件和病例資料

前瞻性研究入組初治AITL患者，年齡≥18歲，所有病例均經病理形態學和免疫組織化學確診，血象和重要器官功能無明顯異常，并在本院接受系統性治療。收集的臨床資料包括性別、年齡、臨床表現、ECOG評分、病理形態學和免疫組織化學、臨床分期、國際預后指數（international prognostic index，IPI）、初次確診日期、治療方案、療效、生存時間、無病生存時間、死亡原因等。排除合并其他惡性腫瘤，既往曾行化放療治療，合并活動性感染（細菌、真菌、病毒），以及合并中樞神經系統受侵的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 全部行DA-EPOCH方案治療。DA-ECHOP方案：環磷酰胺750 mg/m2，d6；吡柔比星10 mg/m2·d，d1～4；長春新堿0.4 mg/m2/d，d1～4；依托泊苷50 mg/m2·d，d1～4（吡柔比星、長春新堿、依托泊苷加入500 mL NaCl注射液中持續靜滴24 h×4 d）；強的松100 mg，d1～5；每21 d為1個周期。

根據患者具體情況，化療6～8個周期后，每2個周期復查療效，達到部分緩解（partial remission，PR）或完全緩解（complete remission，CR）的患者進入隨訪。未達到CR或PR的患者則出組。由于全組9例患者中有8例均為Ⅲ/Ⅳ期患者，余1例Ⅱ期患者化療后進展，均未進行局部放射治療。

1.2.2 診斷和療效標準 所有患者均采用淺表淋巴結活檢獲取病理標本，并經過有經驗的淋巴瘤病理學專家結合形態學、免疫組織化學確診或復診。診斷采用（2008年）WHO造血與淋巴組織腫瘤診斷標準。臨床分期采用Ann-arbor分期。療效標準采用NCCN推薦，分別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（stable disease，SD）、病情進展（progressive disease，PD）。

1.2.3 隨訪 所有患者均隨訪至2013年12月31日，無失訪。疾病進展時間計算系從疾病確診之日起至初次緩解后疾病進展之日。生存時間計算系從疾病確診之日起至末次隨訪之日或死亡日。

1.3 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件包進行統計學分析，生存分析采用Kaplan-Meier方法。以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特點

2008年9月至2012年9月入組本院確診的初治AITL患者9例（表1、2）。全組均為中老年患者，中位年齡54歲，其中60歲以上患者占33.3%，其中男、女比例為2∶1。有近50%的患者發病時出現全身丘疹或斑丘疹，部分伴有瘙癢，高于其他類型淋巴瘤，提示皮膚廣泛受侵為本病特征之一。脾臟受侵比例也較高，一半的患者均有不同程度脾臟受侵或脾臟腫大，伴有漿膜腔積液的患者比例較低。大部分患者確診時均伴有B組癥狀，除1例外，均為Ⅲ～Ⅳ期患者，絕大多數患者IPI評分均≥2，提示AITL患者確診時多數病變侵犯廣泛，臨床分期晚。

由于AITL的病理診斷有一定難度，常有就診延遲及誤診。本組患者中從出現臨床癥狀到確診中位時間2（1～12）個月，2例患者初次病理診斷為淋巴結反應性增生，1例診斷淋巴結反應性增生或Castleman病，1例患者初次診斷病理不能明確。4例患者中2例初次為針吸活檢，再經過切除活檢后確診，2例經過兩次活檢后確診，提示AITL的病理診斷較困難，常需要有經驗的病理醫師確診或會診，同時針吸活檢不利于確診，建議盡量切除活檢。

2.2 實驗室檢查

本組患者實驗室檢查異常情況見表3。其中貧血患者較多（66.7%），血紅蛋白71～109 g/L；多數患者伴有血沉加快，25～97 mm/h；初診時即有明顯的D-二聚體升高，349～5 976 ng/mL，占88.9%；β2微球蛋白升高和LDH升高的患者均占55.6%，β2微球蛋白最高5.1 mg/L，LDH最高346 U/L。從本組患者實驗室檢查結果可以看出，AITL患者初次診斷時常有貧血，伴有LDH和β2微球蛋白的升高，并有出凝血功能的異常，尤其是本組患者異常比例更高，提示腫瘤細胞活躍。全組患者中有2例同時伴有溶血性貧血，和高丙種球蛋白血癥，這也是AITL的特征之一。

2.3 治療方法和療效

所有患者均在本院一線接受了DA-EPOCH方案全身化療，平均化療4.7個周期。一線化療后全組患者CR率22.2%（2/9），PR率44.4%（4/9），總反應率66.7%（6/9），1例SD，總的臨床獲益率77.8%。其余2例患者一線化療后PD。

中位隨訪20（5～58）個月。全組患者的4年PFS為11.1%，OS為33.3%（圖1），中位生存時間19（7～58）個月。截至隨訪結束時，全組患者共有6例患者死亡，其中5例死于腫瘤進展，1例因并發肺部感染死亡。

表1 9例患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of nine patients

表2 9例患者臨床特征與文獻相比較Table 2 Comparison of characteristics between nine patients and reports

表3 9例患者實驗室檢查異常情況Table 3 Abnormal results of lab examination for nine patients

2.4 DA-EPOCH方案不良反應

9例患者經過DA-EPOCH方案化療后的不良反應見表4。主要的不良反應是血液學毒性，其中3～4度粒細胞減少最高，其次是貧血和血小板減少，有4s4.4%的患者出現粒缺伴發熱。非血液學毒性都較輕，發生率較低，其中3～4級反應包括2例低鉀，1例腹瀉和1例轉氨酶升高（同時合并活動性乙肝）。有2例嚴重不良反應，包括1例4度的粒缺伴發熱，1例低血容量性休克。但是未發生治療相關死亡。此外，1例患者出現帶狀皰疹。所有不良反應經過治療后均恢復正常或1～2級。

圖1 9例AITL患者的無病生存和總生存曲線Figure 1 Progression-free and overall survival curve of nine cases of AITL

表4 9例患者DA-EPOCH化療后不良反應發生率Table 4 Adverse events of nine AITL patients undergoing chemotherapy of EPOCH regimen

3 討論

近年來對AITL的臨床特征有了深入的了解，2014年回顧性分析1 207例AITL患者［4］，中位年齡69歲，男性略多于女性，Ⅲ/Ⅳ期患者約占79.5%。本組患者中位年齡54歲，男女比高于文獻報道，Ⅲ/Ⅳ期患者比例接近，與國內研究類似［5］。AITL初次發病時常伴有B組癥狀，容易合并皮膚受侵、肝脾腫大等，大部分患者同時伴有免疫功能異常，部分合并溶血性貧血［6］。結合本組患者，同時伴有B組癥狀、皮疹、脾大的患者在50%以上，且實驗室檢查伴有血沉加快、LDH和β2微球蛋白的升高。說明本組患者腫瘤合并癥較多，病變活躍。

目前AITL患者無標準一線治療方案。常規化療一線治療仍以CHOP或含蒽環類藥物的方案為主，總結近年來的大宗病例回顧性分析［4］，3年OS在25%～57%，平均5年OS約30%，無論是ACVBP、CHOP、還是m-BACOD方案均無明顯優勢，提示AITL患者預后差，生存期短［7］。本研究回顧性對AITL瘤的臨床研究結果顯示，21例患者經過不同方案化療后，5年的OS為29%［5］。Federico等［8］對分析了國際T細胞計劃中243例AITL患者，82%接受含蒽環類藥物的聯合化療，5年的無失敗生存率18%，OS為32%。Schmitz等［3］總結343例外周T細胞淋巴瘤，其中AITL 28例，結果在CHOP方案的基礎上加用依托泊苷（CHOPE），僅提高了年輕、LDH正?；颊叩臒o事件生存率，對其他亞組和總OS無顯著影響。是否加用依托泊苷后更有利于AITL患者的預后，尚無定論。多數研究均回顧性分析多種化療方案混合治療AITL的結果，目前缺乏前瞻性的研究結果。

DA-EPOCH方案中不僅在CHOP方案的基礎上加用了依托泊苷，且用藥方式為低濃度長時間用藥，早在1993年就有研究提示，同樣的化療方案改為持續靜脈輸注后，能夠克服腫瘤細胞耐藥，對復發的患者有效。2001年一項研究報道，83例復發的NHL患者，DA-EPOCH方案總反應率為57%（CR 24%）。本研究前瞻性評價DA-EPOCH方案一線治療AITL，結果CR率22.2%，總反應率66.7%，與既往報道類似。即使是CHOP方案在一些研究中總反應率也可以高達75%［9］，但是總生存率仍不理想。本研究中位隨訪20個月，4年PFS為11.1%，OS為33.3%，中位生存時間19個月。說明DA-EPOCH方案也未能改善本組AITL患者的預后。

進一步分析本組患者生存時間短，長期生存率低的原因。既往研究顯示［8］IPI評分≥2是重要的預后因素，在大組病例分析中，IPI≥2患者5年OS僅為22%，而IPI＜2患者能夠達到44%。結合本組患者除1例外，IPI均≥2，提示預后不佳。Xu等［4］對1 207例AITL患者的綜合分析顯示，年齡（＜50或＞70）、性別（男性）、臨床分期晚（Ⅲ/Ⅳ期）是AITL患者的不良預后因素，與種族、診斷和治療的時間無關。日本的研究［10］分析了207例AITL，主要不良預后因素包括白細胞＞1.0×104mm3貧血，血小板減少和結外受累部位＞1個。而在本研究中，年齡（＜50或＞70）占66.7%，性別（男性）占66.7%，臨床分期Ⅲ/Ⅳ期占88.9%，貧血占66.7%，說明本組患者不良預后因素的患者比例較高，也影響了長期生存率。

本研究中的主要不良反應為血液學毒性，3～4度粒細胞減少和血小板減少分別為77.8%和33.3%，與文獻報道72%和25%接近［11］。非血液學毒性都較輕，發生率較低。

本組患者DA-EPOCH方案一線化療并未獲得理想的長期生存，綜合文獻結果進一步驗證了含有蒽環類藥物的方案不適用與AITL的一線治療。近年來苯達莫斯汀、氟達拉濱等藥物也應用于AITL的治療［12］，其中苯達莫斯汀治療難治復發AITL 32例，盡管總反應率達到50%，但總生存時間僅有6個月。英國多中心研究采用氟達拉濱聯合環磷酰胺一線治療15例AITL患者，總反應率60%，中位生存時間18.2個月，與本組患者接近，其生存時間也不優于CHOP方案。此外，由于AITL發病機制與其腫瘤細胞周圍CD20陽性的B淋巴細胞相關，針對CD20聯合化療是否能夠提高AITL患者預后。法國GELA研究組的結果顯示［13］，RCHOP方案一線治療AITL，2年PFS和OS分別42%和62%，較傳統CHOP方案治療未見明顯提高。

AITL是一類侵襲性高、預后差的PTCL。一線采用DA-EPOCH方案并未獲得更好的臨床獲益，主要的不良反應為血液學毒性。新的藥物目前尚無對AITL患者有更多獲益，更好的一線治療方案還有待探索。

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（2014-08-06收稿）

（2014-09-02修回）

（本文編輯：鄭莉）

仲凱勵 專業方向為惡性淋巴瘤診斷與治療。

E-mail：kellyzhong1977@163.com

·讀者·作者·編者·

淋巴瘤年發病率平均增4%

9月15日是一年一度的“世界淋巴瘤宣傳日”，由中國抗癌協會和中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會主辦，上海羅氏制藥有限公司協辦的“重建生命華彩人生”——第九屆“世界淋巴瘤宣傳日”活動在京舉行。中山大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科姜文奇教授、中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科石遠凱教授、北京大學腫瘤醫院淋巴瘤內科主任朱軍教授以及復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科洪小南教授共同出席此次活動，并針對淋巴瘤最新進展及淋巴瘤規范化治療進行了交流分享。

目前，淋巴瘤是全球增長最迅速的惡性腫瘤之一，其每年發病率平均增加4%。近年來，我國惡性淋巴瘤發病率上升加快。據最新全國調查數據顯示，在中國，淋巴瘤患者發病率，女性則上升到第11位，2011年全國淋巴瘤發病率已達到6.43/10萬。

姜文奇教授認為：“如今，部分亞型瘤的治療不應僅僅滿足于減輕患者的痛苦，而應達到臨床治愈。目前，淋巴瘤分類的細化，對不同類型的淋巴瘤，都有基于大規模臨床研究驗證的規范化治療策略和方案。研究顯示，彌漫大B細胞淋巴瘤患者堅持8療程利妥昔單抗聯合CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案的標準治療，5年無事件生存率達到47%，10年為34%，較對照組單純CHOP方案提高了79%。43.5%的患者可獲10年長期生存，比CHOP方案提高了55%。結合患者的具體情況選擇治療方案，可使惡性淋巴瘤的治療效果顯著提高，延長更多患者的生存周期，讓部分亞型的淋巴瘤成為可以完全治愈惡性腫瘤之一?！?/p>

——引自“醫學論壇網”

Perspective research of preliminarily diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma with dose-adjusted EPOCH regimen

Kaili ZHONG,Hang SU,Xiubin XIAO,Jing LIU,Yun LU,Xilin CHEN,Yong DA,Chunlei LU,Weijing ZHANG

Weijing ZHANG;E-mail:zhangwj3072@163.com
Department of Lymphoma,No.307 Hospital of Military Medical ScienceAcademy of the PLA,Beijing 100071,China.

Objective:The effect and side effect of the dose-adjusted EPOCH regimen were evaluated perspectively for the preliminarily diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma.Methods:Nine cases of untreated angioimmunoblastic T-cell lymphoma were diagnosed and enrolled in our department from September 2008 to September 2012.All patients

dose-adjusted EPOCH regimen as first-line chemotherapy.Results:The median age of 9 patients was 54 years.The male-to-female ratio was 2∶1.About 88.9%of all patients were at Ann Arbor stageⅢ/Ⅳ,and 77.8%presented with B symptoms.Anemia was found in 66.7%of 9 patients, and lactate dehydrogenase elevated in 55.6%of patients.After an average of 4.7 cycles of chemotherapy of dose-adjusted EPOCH regimen,the complete remission rate was 22.2%,and the total response rate was 66.7%.With a median follow-up of 20 months,the 4-year progression-free survival rate was 11.1%,and the overall survival rate was 33.3%.The median survival time was 19 months.The most common adverse events of EPOCH chemotherapy were hematologic toxicity.Grades 3-4 neutropenia and thrombocytopenia were reported in 77.8%and 33.3%of patients.Febrile neutropenia was observed in 44.4%of patients.Non-treatment-related mortality was also noted.Conclusion:The results of our research showed no clear benefit of treating preliminarily diagnosed angioimmunoblastic T-cell lymphoma with dose-adjusted EPOCH regimen.The main adverse events were hematologic toxicity and could be tolerated.

angioimmunoblastic T-cell lymphoma,EPOCH regimen,initial treatment,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20141496

軍事醫學科學院附屬307醫院淋巴頭頸腫瘤科（北京市100071）

張偉京 zhangwj3072@163.com