CT灌注成像評價非小細胞肺癌抗血管生成治療*

王虹壬 綜述 葉兆祥 審校

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CT灌注成像評價非小細胞肺癌抗血管生成治療*

王虹壬 綜述 葉兆祥 審校

CT灌注成像作為一種無創性的功能性影像學成像檢查方法，能夠反映出非小細胞肺癌的血管生成情況，并且通過血管的變化情況來評價非小細胞肺癌對抗血管生成治療藥物的治療反應。相比以往的RECIST評價方式，CT灌注成像在治療伊始就可以提供腫瘤變化情況的信息。基于非小細胞肺癌的血管生成原理，CT灌注成像的主要評價指標包括血流量、血容量、對比劑的平均通過時間、毛細血管通透性以及強化峰值等灌注參數。而CT灌注成像對于“血管正常化”的指標的分析將可以影響對非小細胞肺癌預后和療效的預測評價。非小細胞肺癌的微血管管腔化程度以及血管內皮生長因子的表達與CT灌注成像評價指標之間也存在密切聯系，而非小細胞肺癌的病理分級和組織學分型的不同也在CT灌注成像的評價中有著重要影響。由于技術層面的限制，灌注參數的可重復性較差，患者接受的放射劑量過大及造影使用的對比劑的毒性等，這種方法的應用推廣仍然存在很大問題。相信隨著更多分子影像標志物的出現和抗血管生成靶向治療藥物的發展，應用CT灌注成像的方法對非小細胞肺癌的抗血管生成治療進行臨床評價將可能有更大的發展空間。

體層攝影術 灌注 非小細胞肺癌 抗血管生成治療

CT灌注成像（perfusion computed tomography，PCT）能夠提供非小細胞肺癌血管構筑情況的信息作為臨床參考，同時能夠描述非小細胞肺癌在抗血管生成藥物治療早期的變化，從而幫助臨床預測及評價非小細胞肺癌對抗血管生成藥物的治療反應［1］。

1 PCT評價非小細胞肺癌血管生成情況的基本原理

抗血管生成藥物治療腫瘤主要是通過作用于腫瘤的血管網絡來抑制腫瘤增殖和血管的生長。其主要作用是控制腫瘤的繼續生長和進一步轉移使其穩定或者衰退。傳統的影像學評價都是依賴于腫瘤大小等形態學改變，這在評價藥物的早期療效方面是不理想的［2］。PCT對腫瘤血管生成情況評價的應用價值主要是由于其技術的非侵入性、簡便性和應用的廣泛性，以及從生理學角度上對于腫瘤血供情況提供極有價值的分析［3］。

1.1 肺腫瘤的微血管構成

包括3部分，一是宿主血管，包括體循環和肺循環的血管；二是微血管密度（microvessel density MVD），腫瘤新生血管的情況是評價腫瘤生長轉移，良惡性以及惡性程度的重要指標，MVD是腫瘤的血管生成程度的具體反映，同時腫瘤的新生血管分布不均勻，腫瘤中心的血管大多瀕臨壞死，或已經壞死，而腫瘤周邊的新生血管卻很活躍，理論上，不同組織類型肺癌的MVD有所不同；三是微血管的自身結構，決定了肺腫瘤細胞的彌散功能，即對比劑通過血管彌散到腫瘤間質內的速度以及程度［4-5］。

1.2 PCT的主要評價指標及意義

主要的定量評價指標包括血流量（blood flow BF），血容量（blood volume，BV），對比劑的平均通過時間（mean transit time，MTT），毛細血管通透性（permeability surface，PS）以及強化峰值（peak enhancement index，PEI）等灌注參數，用以評價抗血管生成藥物的治療效果［6］。

有研究［7］認為，CT灌注參數具有明顯的特征性，BF值雖然與非小細胞肺癌的組織學亞型無明顯的直接關系，但是在提示肺癌分化程度時，BF值較低的肺癌通常具有更高的惡性程度。研究者認為［8］，這也許對于非小細胞肺癌發生轉移或復發的危險性能提供早期預測和參考；另外其研究結果提示BF值的變化可能是與腫瘤微血管的超微結構異常有關。

一項使用PCT評價非小細胞肺癌的治療效果的研究［9］，探討了究竟是使用傳統的單一斷層掃描方法還是對整體腫瘤容積灌注的方法獲得的BV值更具有代表性，對腫瘤的療效評價更具有代表意義。該研究中有15例事先證明是非小細胞肺癌的患者在分別用兩種方法進行PCT檢查后，分別比較單層評價和整體容積灌注獲得的BV值，證明了對整個腫瘤進行容積灌注的方法具有更好的可重復性并且能更好的體現非小細胞肺癌抗血管生成治療前后的腫瘤的血供改變情況。在對早期可手術的非小細胞肺癌整個瘤體行64排螺旋PCT檢查中，BV值是非常有意義的，而在進展期非小細胞肺癌，對腫瘤進行容積灌注則存在一定的BV值的波動情況，但是在統計學上仍然具有一定的意義。

傳統使用的MVD評價腫瘤血管生成的方法并不客觀，因為其僅能反映某一區域存在新生血管，并不能評價腫瘤血管新生的程度和功能狀態，測得的二維數據并不一定能反映整個腫瘤的血管生成狀態和灌注信息，而直接分析腫瘤微血管的三維病理結構也不是很準確的評價方法［10］。

2 非小細胞肺癌血管構筑情況與PCT的關系

2.1 血管內皮生長因子（VEGF）的表達與PCT的關系

有研究［11］表明VEGF和VEGF-C都是功能強大的內皮生長調控因子，均可以誘導腫瘤內部微血管和微淋巴管內皮細胞的增殖，兩者之間有可能存在協同作用。VEGF是使微血管和微淋巴管通透性增高的主要因素，VEGF表達越高，微血管和淋巴管內皮細胞的連接越松散。因此VEGF與PCT評價指標間的關系對于預測腫瘤抗血管生成藥物的療效和預后的評價具有重要的臨床意義［12］。有研究［9］提到在可以手術治療的非小細胞肺癌患者中，用CT灌注的方法測量峰值、BF值、以及相關的BV值，結果顯示VEGF表達陽性的腫瘤要明顯比表達陰性的數值高。Ma等［13］用16排螺旋CT觀察了64例肺結節患者的CT灌注影像，通過分析功能成像圖和相關灌注數據，證明了多排螺旋PCT能近似的反映周圍型肺癌的血管生成以及VEGF因子的表達情況。肺癌的淋巴結轉移情況在灌注成像評價中提示其可能不止與血管的VEGF表達有關，也可能存在腫瘤的淋巴管生成，同時可能與分子和免疫學機制有關系［5］。

2.2 微血管管腔化與PCT的評價

有研究結果［14］表明了微血管管腔化程度與CT灌注參數間有著密切的關系，已基本明確灌注參數主要通過反映病變微血管管腔化程度的差異來鑒別病變性質、判定病變分化程度，為灌注成像臨床應用提供理論依據。研究者［15］對15例非小細胞肺癌患者進行重組人內皮抑素治療，利用PCT和組織缺氧成像進行對比研究來觀察非小細胞肺癌血流灌注和缺氧狀況改善的窗口期時間，后獲取其病理標本，檢測其腫瘤內部血管構筑的相關指標，隨后采用影像-病理對照的研究方法探討CT灌注參數與腫瘤血管構筑間的關系。其研究結果提示窗口期發生在治療后1周左右。因此，如果利用CT容積灌注成像能夠敏感的捕捉到非小細胞肺癌的腫瘤新生血管正常化的窗口期，從而在“血管正常化”間期聯合給藥治療就有可能提高放化療的療效，對于個性化選擇肺癌患者的治療方案具有重要的指導意義。

3 非小細胞肺癌的病理分級及組織學分型對于PCT評價的影響

有文獻報道［5］，在現今研究中對于非小細胞肺癌的PCT及其組織學分型之間的關系有兩種看法，一種認為其有確切的聯系，一種認為成像結果并無明顯的組織學差異。有研究［16］表明非小細胞肺癌與小細胞肺癌在行PCT檢查時的腫瘤滲透率有明顯的統計學差異，另外BF值也相對較高，而其他灌注參數差異并無統計學意義，并且在一定程度上與腫瘤的體積和直徑大小有關。而非小細胞肺癌的不同亞型之間的CT灌注參數差異并無統計學意義。而另外的研究［17］通過對不同肺癌亞型的CT灌注參數與組織病理學對照比較，也發現不同亞型間無明顯統計學差異，而不同的病理分級卻能導致BF值的差異。進一步的探索性研究應該會對臨床治療和預后有著重要的提示意義。Xiong等［7］對30例非小細胞肺癌患者進行CT灌注圖像和病理組織切片的對比性研究，發現PCT有助于對非小細胞肺癌不同分化程度的分級，而病理學結果表明其分化程度的判斷主要依賴于微血管管腔化程度而非微血管的密度，侵襲性越高的腫瘤可能有更高的血管生成能力，但是同時也更加乏氧［5］。Fraioli等［3］對于45例進展期肺癌患者的化療聯合抗血管藥物監測治療的評價指出PCT可以應用于證明非小細胞肺癌血管生成，用以檢測和為其后續治療結果的預測提供補充性信息，但是研究同時指出腫瘤的大小對于灌注成像的結果可能造成影響，可能是因為腫瘤內部血供情況不平均引起出血壞死等影響灌注圖像評價的準確性。所以對于使用PCT來監測非小細胞肺癌的具體適用對象的標準和類型還有待于臨床探索和具體的標準化的提出和制定［18］。

4 PCT對于非小細胞肺癌的治療及預后情況的預測

研究［19-20］表明非小細胞肺癌在高灌注的情況下要比低灌注對放化療更加敏感，早期緩解率高，但腫瘤進展時間相對較快。放化療治療后的結果表明CT灌注對于早期腫瘤的敏感性以及患者的總體生存率而言是一個有效的預測方法。在使用貝伐單抗對44例非小細胞肺癌患者進行治療并使用PET以及動態增強MRI和CT分別評價的研究［21］中表明，分子影像手段在監測療效進展和對結果的預期方面有著更高的敏感性。目前使用CT灌注手段監測非小細胞肺癌的療效進展和對預后的預期評價的應用價值還沒有確切的研究能給出準確的定論，還有待進一步的探索和臨床試驗的佐證。

5 PCT在目前臨床應用中存在潛在問題

5.1 PCT的技術方面

PCT的參數值在很大程度上受到患者的移動和獲取數據時間較長的影響，同時還受到技術方面（如成像條件的控制、圖像的采集和后處理軟件的不同、對于腫瘤整體的情況進行評價的標準的差異等）以及患者本身的情況（如心輸出量、呼吸頻率、依從性）等條件的限制［22］。以往研究發現，在掃描中由于獲取圖像數據和處理速度的快慢以及樣本大小的限制，對于PCT評價非小細胞肺癌抗血管生成藥物的療效有一定影響和限制，而多排螺旋CT的應用（如64排）能夠使樣本的覆蓋率增大，甚至可以實現對腫瘤的整體容積灌注［3］。研究［23］表明現在4D方法的應用可以實現更加準確的容積灌注測量，減低測量誤差。另外首過增強對比劑的應用也在部分程度上克服了以往研究中腫瘤強化不平均的缺點。研究［24］提示現有的64排或320排等多排螺旋灌注CT的應用，以及整個呼吸周期封閉的灌注CT及全新的灌注軟件可使呼吸運動的影響大幅度減低。

5.2 PCT評價存在可重復性差的問題

其原因除了患者自身情況不同等方面還取決于操作者的技巧和經驗，操作者的不同是測量結果差異的一個重要原因［9］。腫瘤的血供情況從本質上是變化的，取決于腫瘤微血管的生成情況和測量時暫時的不均一性。臨床試驗［25］證明，對于相同的患者試驗樣本進行每天重復測量的價值相對于實際治療后進行CT灌注評價的生物學改變來說是非常小的。

5.3 PCT的放射劑量以及對比劑的毒性

無論是傳統手段中的單層灌注還是現在廣泛應用于臨床的容積灌注手段，在盡量保證灌注圖像質量的情況下盡可能的減低放射劑量可以最大程度上減低患者的放射性損害［9］。但是關于其在非小細胞肺癌的抗血管生成藥物療效評價的應用條件和劑量方面的標準和成像條件仍有待標準化的制定，PCT對患者的放射性損傷是其技術應用受限的一個重要的值得探索和研究的方向。另外對于患者攝入對比劑造成腎毒性以及腎損害的問題，也是PCT臨床應用和普及的一個重要局限性。不過根據相關實驗研究［25］表明，相對于罹患非小細胞肺癌并且進行放療治療的患者，PCT的輻射量是微乎其微的，況且低劑量和低對比劑量的CT檢查方法的研究也取得了一定進展。

相對于PET等其他分子影像手段，PCT具有費用低，可操作性強，使用范圍更廣泛等優點。PCT還可以與其他影像手段結合，繪制功能成像圖，如MRI、PET以及3D成像等多種影像手段，將對非小細胞肺癌等腫瘤的抗血管生成靶向治療的療效評價提供更合適的評價手段和方式。然而使用PCT的手段監測非小細胞肺癌的抗血管生成藥物療效還存在很多的問題有待商榷和探索，由于現有的測量標準不完善，對于瘤體測量的標準選取和方法的不同對試驗的結果有著極其重要的影響，另外對于腫瘤血管生成的研究與PCT檢查最佳時間的結合點的選取等問題還有待進一步的研究和探討。

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（2014-02-13收稿）

（2014-04-14修回）

（本文編輯：楊紅欣）

Perfusion computed tomography permits the assessment of non-small-cell lung cancer treated with anti-angiogenic therapy

Hongren WANG,Zhaoxiang YE

Zhaoxiang YE;E-mail:yezhaoxiang@163.com
Department of Radiology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.
This work was supported by the National Science and Technology Major Projects for"Major New Drugs Innovation and Development"during the"Eleventh Five-Year Plan"（No.2009ZX09301-008）.

As a non-invasive functional radiographic imaging method,perfusion computed tomography(PCT)permits the evaluation of non-small-cell lung cancer(NSCLC)angiogenesis and response to therapy by demonstrating alterations in NSCLC vascularity. PCT performed shortly after initiating therapy may provide a better evaluation of physiological changes rather than conventional size assessment obtained by response evaluation criteria in solid tumors.Based on the angiogenesis principle of NSCLC,the main evaluation indexes of PCT are blood flow,blood volume,mean transit time,permeability surface,and peak enhancement index.The relationship between PCT and the indexes of"vascular normalization"may have implications for exploring the predictive model of efficacy and prognostic factors of NSCLC.The cavity of microvessel in NSCLC and expression of VEGF factors are closely related to PCT imaging.According to PCT assessment,pathological classification and histological type of NSCLC play significant roles.However,technical limitations,reproducibility of blood flow parameters,radiation dose,and volume of contrast medium delivered to the patient are some issues in this type of investigation.With the development of PCT technology and anti-angiogenesis drugs for NSCLC,more molecular imaging markers and standardized targeted therapies will be available.Such advancements will provide a wider space for the assessment of NSCLC treated with anti-angiogenic therapy using PCT.

X-ray computed tomography,perfusion,non-small-cell lung cancer,anti-angiogenic therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20140253

天津醫科大學腫瘤醫院放射科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受十一五重大新藥創制科技重大專項項目（編號：2009ZX09301-008）資助

葉兆祥 yezhaoxiang@163.com

王虹壬 專業方向為胸部腫瘤的影像診斷。

E-mail：wanghongren1989@126.com