培門冬酶聯合GEMOX方案治療初治鼻腔NK/T細胞淋巴瘤臨床療效觀察

梁紹平 王華慶 張會來 錢正子 周世勇 趙 靜 劉 霞

培門冬酶聯合GEMOX方案治療初治鼻腔NK/T細胞淋巴瘤臨床療效觀察

梁紹平 王華慶 張會來 錢正子 周世勇 趙 靜 劉 霞

目的：觀察培門冬酶聯合GEMOX方案治療初治鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的臨床療效及安全性。方法：分析2011年6月至2012年3月間天津醫科大學腫瘤醫院收治的初治鼻腔NK/T細胞淋巴瘤12例，采用P-GEMOX治療，具體劑量為吉西他濱800～1 000 mg/m2，d1，8；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；培門冬酶2 500 IU/m2，d2，每21天為1個周期。評價療效及不良反應。結果：12例患者中1例出現急性胰腺炎退出治療，余11例在接受P-GEMOX方案2個周期治療后，完全緩解（CR）1例，部分緩解（PR）7例，疾病穩定（SD）2例，疾病進展（PD）1例，客觀有效率（ORR）為72.7%，疾病控制率（DCR）為90.9%。全組患者2年總生存（OS）率達90.9%。11例患者接受中位6個周期的P-GEMOX方案化療，不良反應發生率為81.8%，7例患者出現骨髓抑制（63.6%），5例患者出現轉氨酶升高（45.5%），4例患者出現惡心嘔吐（36.4%），2例患者出現凝血因子異常（18.2%），無一例患者出現嚴重過敏反應、血栓形成及血糖異常。結論：培門冬酶聯合GEMOX方案治療初治鼻腔NK/T細胞淋巴瘤療效好，但不良反應發生率較高。

培門冬酶 吉西他濱 奧沙利鉑 NK/T細胞淋巴瘤 初治

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤是一類高度侵襲的非霍奇金淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，多發生于亞洲及南美洲，在我國尤其高發，具有明顯的種族及地區特異性。早期病變對放療的療效較佳，但對蒽環類為主的傳統化療抗拒，晚期預后極差。既往國內外臨床研究顯示以吉西他濱、奧沙利鉑為主的GEMOX方案及以門冬酰胺酶為基礎的化療方案如SMILE方案等在NK/T細胞淋巴瘤治療中表現出較好的臨床療效。基于這些研究基礎，本研究利用培門冬酶聯合GEMOX（P-GEMOX方案）治療12例初治的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，以探索該新方案在NK/T細胞淋巴瘤中的治療價值，現將結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性分析了天津醫科大學腫瘤醫院2011年6月至2012年3月采用P-GEMOX方案治療的12例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者臨床資料。所有病例均經病理形態學及免疫組織化學檢查確診，CD56（+）、CD3（+）、CD45RO（+）或CD2（+）等，同時B細胞抗原標志CD19、CD20、CD79a陰性。所有患者具有完整臨床資料及隨訪。12例患者均為初治患者，1例患者在接受1個周期該方案化療后出現急性胰腺炎，退出治療接受放療。余患者均接受2個周期以上的P-GEMOX方案治療，均可進行近期療效及遠期療效的評價。

1.2 治療方法

P-GEMOX方案：吉西他濱800～1 000 mg/m2，d1，8；奧沙利鉑130 mg/m2，d1；培門冬酶2 500 IU/m2，d2。每21天為1個周期。在病情緩解后，推薦患者進行根治性放療及自體干細胞移植。所有患者在治療前進行血常規、肝腎功、凝血常規、EB病毒檢測、鼻咽顱底CT或MRI、彩超、胸片及骨掃描檢查或全身PET-CT檢查，全面評估病情及ECOG評分。用藥期間定期復查上述指標，化療后每2個月進行影像學檢查，評價療效。隨訪時間截至2014年1月。

采用2007年版Cheson標準判斷療效，分為完全緩解（CR）、不確定完全緩解（CRu）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）。客觀緩解率（ORR）包括CR和PR，疾病控制率（DCR）包括CR、PR和SD。

1.3 統計學分析

采用SPSS l7.0統計軟件。近期療效比較采用Fishers精確法檢驗。不良反應按照WHO評價標準進行臨床評估，分為0～4級。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

11例患者中，男性8例，女性3例；年齡15～56歲，中位年齡34歲。所有患者的ECOG評分均為0～1分，一般狀態良好；臨床分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅳ期4例。Ⅰ～Ⅱ期占63.6%，Ⅲ～Ⅳ期占36.4%。7例出現B癥狀，主要以發熱為主。LDH增高（＞240 U/L）7例（63.6%）。IPI評分0～1分7例（63.6%）；2分3例（27.3%）；3～5分1例（9.09%）。腔外受累患者為9例（81.8%），遠處受累者3例（27.3%）。11例患者均接受EBV病毒檢查，其中7例患者為陽性（63.6%，表1）。

2.2 近期療效

截至隨訪時間，全組11例患者中，共接受P-GEMOX方案治療68個周期，中位治療周期數為6個。2個周期化療后，CR 1例，PR 7例，SD 2例，PD 1例，ORR（72.7%），DCR（90.9%）。各臨床特點與近期療效間差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 遠期療效

截至2014年1月隨訪結束，所有患者中位隨訪時間達到25.6個月，僅1例患者出現疾病進展，全組患者2年總生存（OS）率達90.9%。

2.4 不良反應

1例患者在接受1個周期治療后出現腹部疼痛、淀粉酶升高，診斷為急性胰腺炎而退出治療，其他11例患者均未出現不可耐受毒副反應而退出治療。7例患者出現骨髓抑制（63.6%），5例患者出現轉氨酶升高（45.5%），4例患者出現惡心嘔吐（36.4%），2例患者出現凝血因子異常（18.2%），1例患者出現以皮疹為主的過敏反應。無1例出現血栓形成及血糖異常（表2）。

表1 11例初治鼻腔NK/T細胞瘤淋巴瘤患者臨床特征Figure 1 Clinical characteristics analysis of 11 nasal NK/T cell lymphoma patients with initial treatment

表2 培門冬酶聯合GEMOX治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的不良反應分析Figure 2 Analysis of side effects in nasal NK/T cell lymphoma patients treated with P-GEMOX regimen

3 討論

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤多原發于鼻腔，以鼻和面部中線部位的毀損性病變為特征；也可原發于韋氏環（主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根）和其他部位（主要侵及皮膚、軟組織和胃腸道）。其生物學表現高度惡性，較易出現局部復發及遠處轉移，因此積極地早期綜合治療是提高遠期生存的有效手段之一。采用傳統化療方案如CHOP方案治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤，療效較局限［1-2］，這也促使臨床醫師嘗試新的有效化療方案，本研究中采用的P-GEMOX方案即基于淋巴瘤的腫瘤特性及前期臨床研究結果。

培門冬酶是一種對門冬酰胺酶進行聚乙二醇化學偶聯修飾后的新型門冬酰胺酶制劑，在保留了門冬酰胺酶生物活性的同時，有效地降低人體免疫系統的識別能力，降低甚至消除了藥物的過敏反應，同時半衰期延長至7天左右，給藥時間間隔也增加到14天，使其臨床用藥更加安全簡便。其抗腫瘤作用機制與天冬酰胺酶相同，可進入細胞將L-天冬酰胺水解，正常組織細胞由于自身可以合成L-天冬酰胺而不受影響。但部分腫瘤細胞如淋巴瘤、白血病細胞本身不能合成L-天冬酰胺（它是合成蛋白質必需的氨基酸），進而影響蛋白合成，最終使腫瘤細胞的增殖受到抑制。以培門冬酶為基礎的聯合化療方案已成為急性淋巴細胞白血病的標準一線治療方案［3］。而近年來國內外研究顯示，其在NK/T細胞淋巴瘤中也具有有效的腫瘤抑制效應。Jaccard等［4］采用培門冬酶聯合地塞米松治療19例復發難治的NK/T細胞淋巴瘤，其中14例達到客觀緩解，61%的患者達到完全緩解，中位療效持續時間為12個月，中位總生存時間為1年。主要不良反應為肝炎、粒細胞缺乏及過敏。劉雋等［5］采用培門冬酶聯合地塞米松治療15例老年進展期鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者，在中位化療3個療程后，2例獲得完全緩解，7例達到部分緩解，總有效率為60%，總體平均生存時間為10個月。且進一步分析顯示初治患者有效率明顯高于誘導化療失敗的難治性患者（75%vs.43%，P＜0.05），初治患者的平均生存時間也明顯長于難治性患者（14個月vs.6個月）。不良反應主要為肝功能損害（20%）和凝血功能異常（60%），血液學毒性輕微。包含甲氨蝶呤、異環磷酰胺、左旋門冬酰胺酶、依托泊苷、地塞米松的SMILE方案在鼻腔NK/T淋巴瘤中的優勢療效也得到了國內外學者的推薦［6-7］。

吉西他濱聯合奧沙利鉑方案在治療復發難治的非霍奇金淋巴瘤表現出良好的臨床療效。Corazzelli等［8］利用GEMOX方案治療30例復發難治的B細胞淋巴瘤，總有效率及完全緩解率分別為57%及30%，在42個月的隨訪結束后，FFS為7%。3或4級血小板減少發生率為26%，耐受性良好。而隨后多家臨床試驗進一步采用GEMOX聯合利妥昔單抗治療復發難治的彌漫大B細胞淋巴瘤及套細胞淋巴瘤，表現出令人振奮的療效，總有效率達到80%以上，具有40%以上的完全緩解率，而且毒副反應多為可控制的骨髓抑制［9-11］。在T細胞淋巴瘤方面，陸文斌等［12］采用GPP方案（吉西他濱、奧沙利鉑聯合強的松）治療，臨床療效顯著。范倩等［13］采用GEMOX±R治療10例復發難治的T細胞淋巴瘤患者RR率達到60%。

GEMOX及培門冬酶在非霍奇金淋巴瘤表現的獨特治療優勢也得到了國內外研究的臨床探討及驗證。2013年12月在美國新奧爾良召開的第55屆美國血液病學會（ASH）年會上黃慧強口頭發言報道了他們的臨床試驗結果，研究共收治61例NK/T淋巴瘤患者，其中36例為初治，25例為復發/難治患者，且復發/難治患者都是經過放療或（和）多種方案、多個療程化療的患者。對于初治早期患者，3個療程P-Gemox方案后給予局部根治性放療，晚期患者則采用單純P-Gemox化療，緩解后年輕的患者建議自體造血干細胞移植。在中位隨訪29.5個月后，全組患者2年總生存（OS）率為86.0%，早期ⅠE/ⅡE期患者2年總生存（OS）率和無進展生存（PFS）率分別為100%和87.1%。P-Gemox治療對于早期患者的遠期生存的明顯改善相當令人鼓舞。另一項研究中，Li等［14］采用培門冬酶、地塞米松、順鉑聯合吉西他濱的方案（DDGP）治療12例初治的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者。10例患者達到完全緩解，2例患者達到部分緩解。在中位時間19個月的隨訪結束后，3例出現復發，2例出現死亡，其余患者仍然處于無病生存。在毒副反應方面，骨髓抑制最常見，其中75%出現3/4級的白細胞缺乏，50.0%出現3/4級的血小板減少，25.0%的患者出現貧血，但是沒有患者死于骨髓抑制。初步證明了DDGP方案可作為初治ENKL的一線治療方案。

本研究在近期療效方面，達到CR 1例，PR 7例，SD 2例，PD 1例，共8例患者達到ORR（72.7%），10例患者達到DCR（90.9%），表現出較好的近期療效率。在中位隨訪25.6個月后，僅1例發生疾病進展，所有患者2年總生存率達90.9%，在遠期療效上展示出與報道類似的臨床優勢。在毒副反應方面，雖然P-GEMOX方案中包含具有多重不良反應的培門冬酶及骨髓毒性較重的吉西他濱，但11例患者中并未出現致命性毒副反應。但治療中需要特別注意急性胰腺炎及血栓、血糖紊亂等急性并發癥的出現，本研究試驗中2例患者出現胰腺炎癥狀，1例因此退出治療，經積極地治療很快癥狀減輕。骨髓發生率為63.6%，主要表現為白細胞及血小板的減少，其中僅2例出現3～4度骨髓抑制，經升血治療后恢復。7例出現肝功能異常，未出現L-天冬酰胺酶的過敏、血糖異常等不良反應。

綜上所述，對于初治的鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，P-GEMOX方案近期療效較好，但須注意毒副反應的預防及處理，尤其是骨髓抑制及肝功能異常，同時也需要注意藥物特異性的致命性毒副反應，如胰腺炎、血糖紊亂及血栓異常。

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（2014-06-11收稿）

（2014-08-06修回）

（本文編輯：鄭莉）

Clinical efficacy of pegaspargase plus GEMOX regimen for initial treatment of nasal NK/T-cell lymphoma

Shaoping LIANG,Huaqing WANG,Huilai ZHANG,Zhengzi QIAN,Shiyong ZHOU,Jing ZHAO,Xia LIU

Huaqing WANG;E-mail:huaqingw@163.com
Department of Lymphoma,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center of Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

Objective:To evaluate the efficacy and safety of pegaspargase plus GEMOX(pegaspargase,gemcitabine,oxaliplatin) regimen in the initial treatment of nasal NK/T-cell lymphoma.Methods:Twelve preliminarily diagnosed nasal NK/T-cell lymphoma patients in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from June 2011 to March 2012 were analyzed.All patients took the pegaspargase plus GEMOX regimen(gemcitabine 800-1 000 mg/m2on days 1 and 8,oxaliplatin 130 mg/m2on day 1,and pegaspargase 2 500 IU/m2on day 2),every three weeks for one cycle.The efficacy and toxicity of the regimen were evaluated in the follow-up treatment.Results:After two cycle treatments,1 patient dropped out of treatment because of acute pancreatitis;the remaining 11 patients had response,in which 1 achieved complete response,7 had partial response,2 had stable disease,and 1 had progressive disease.The objective response rate was 72.7%,and the disease control rate was 90.9%.The 2-year overall survival rate was 90.9%.With median 6-cycle P-GEMOX regimen treatment,81.8%of 11 patients presented side effects,primarily myelosuppression and hepatic dysfunction.Conclusion:Pegaspargase plus GEMOX regimen showed high efficacy on the initial treatment of nasal NK/T-cell lymphoma patients,but the incidence of adverse effect was still high.

pegaspargase,gemcitabine,oxaliplatin,NK/T-cell lymphoma,initial treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.20140997

天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤內科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

王華慶 huaqingw@163.com