POEMS綜合征的診斷和治療

周道斌 李 劍

POEMS綜合征的診斷和治療

周道斌 李 劍

周道斌 教授，主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，現(xiàn)為北京協(xié)和醫(yī)院血液科副主任。1987年畢業(yè)于華西醫(yī)科大學(xué)，1996年獲北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院博士學(xué)位。1998年至2000年在美國加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)。長期從事臨床工作，專業(yè)方向?yàn)檠耗[瘤、造血干細(xì)胞移植。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會委員、中國免疫學(xué)會血液免疫專業(yè)委員會副主任委員，北京血液學(xué)分會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)分會委員、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會等學(xué)會委員、CSCO中國抗淋巴瘤聯(lián)盟常委、中國老年腫瘤專業(yè)委員會淋巴血液腫瘤分委會常委、北京醫(yī)師協(xié)會內(nèi)科專科醫(yī)師協(xié)會常務(wù)理事。擔(dān)任《中華血液學(xué)雜志》、《基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床》、《臨床血液學(xué)雜志》等期刊編委。

POEMS綜合征是一種罕見的漿細(xì)胞疾病，近年來在POEMS的診斷和治療方面都取得了很大進(jìn)展。本文將重點(diǎn)闡述POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)以及早期診斷的要點(diǎn)。在治療方面，自體造血干細(xì)胞移植由于其較好的療效已經(jīng)成為年輕POEMS綜合征患者的一線治療。馬法蘭聯(lián)合地塞米松也有著較高的緩解率和很好的安全性，可以作為老年或其他不適合移植患者的治療選擇。新藥例如來那度胺等給POEMS綜合征患者提供了更多的治療選擇。

POEMS綜合征 自體外周血干細(xì)胞移植 馬法蘭 來那度胺

POEMS綜合征是一種以多發(fā)性周圍神經(jīng)病變（P）、臟器腫大（O）、內(nèi)分泌病變（E）、M蛋白（M）和皮膚改變（S）為主要特征的罕見克隆性漿細(xì)胞病。雖然POEMS綜合征的發(fā)病率低，但其誤診率高，致殘率高，中位生存期僅5～7年［1］。本文將詳細(xì)介紹近年來POEMS綜合征的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療方面的進(jìn)展。

1 POEMS綜合征的發(fā)病機(jī)制

1.1 POEMS綜合征中的M蛋白

POEMS綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，與其他漿細(xì)胞疾病，如多發(fā)性骨髓瘤（MM）和意義不明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）等有所不同的是，POEMS綜合征患者的M蛋白中幾乎均為λ輕鏈，κ輕鏈極為罕見［1］。另外，針對免疫球蛋白λ輕鏈可變區(qū)（IGLV）基因的限制性表達(dá)研究發(fā)現(xiàn)，POEMS中的IGLV基因均為30多種IGLV種系基因中的兩種種系基因（IGLV 1～40和1～44）［2］。而在MM、輕鏈型淀粉樣變（AL）和MGUS中均未發(fā)現(xiàn)這種IGLV基因限制性表達(dá)的現(xiàn)象。

1.2 POEMS綜合征特殊的血清標(biāo)記物

POEMS綜合征中有異常增高的血清及血漿血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），而且VEGF水平的變化與疾病活動度的改善或加重顯著相關(guān)［3-4］。血清VEGF水平可能是檢測患者疾病活動度和早期預(yù)測疾病復(fù)發(fā)的血清學(xué)指標(biāo)。

基于以上理由，本研究認(rèn)為POEMS綜合征可能是一種獨(dú)立的克隆性漿細(xì)胞病。同樣，在2008年的WHO淋巴及造血組織腫瘤分類中將其單獨(dú)列為一種與MM和AL并列的疾病［5］。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2003年Dispenzier等［6］最先提出了POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（簡稱03標(biāo)準(zhǔn)）。2007年發(fā)現(xiàn)VEGF在該病中的重要作用之后，Dispenzieri等［7］又提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)（簡稱2007標(biāo)準(zhǔn)，表1）。盡管2007標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了POEMS綜合征的特征性表現(xiàn)，如λ輕鏈型M蛋白、硬化性骨病、Castleman病和高水平的血清VEGF，但是由于VEGF的測定目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化，各個實(shí)驗(yàn)室的VEGF測定值差異較大，正常值也不統(tǒng)一，而且國內(nèi)很少有單位開展VEGF測定，因此現(xiàn)階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍以2003標(biāo)準(zhǔn)為主。但是需要在2003標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)上述幾條特征性臨床表現(xiàn)對于診斷的意義。另外，皮膚的腎小球樣血管瘤也是POEMS綜合征的重要體征，幾乎很少見于其他疾病［8］。雖然近年來學(xué)者們對POEMS的認(rèn)識已經(jīng)明顯提高，但是由于其罕見性，POEMS綜合征仍有較高的誤診率，本院患者的中位發(fā)病至診斷時間為18（3～123）個月［1］。依照其發(fā)病表現(xiàn)，多數(shù)患者在病程中均曾被誤診為慢性格林巴利、周圍神經(jīng)病、結(jié)核性腹膜炎、原發(fā)性甲狀腺功能減低、特發(fā)性男性乳腺發(fā)育、糖尿病及糖尿病周圍神經(jīng)病變等。因此，在碰到原因不明的周圍神經(jīng)病變、腹水、臟器腫大和男性乳腺發(fā)育等時，應(yīng)考慮POEMS綜合征的可能性。重視M蛋白的篩選檢查（包括血清和尿的免疫固定電泳）是確診的關(guān)鍵。

“P”和“M”是診斷POEMS綜合征的基本要素。但是在臨床實(shí)踐中，少數(shù)患者以水腫和漿膜腔積液為首發(fā)癥狀，存在M蛋白、硬化性骨病癥狀，也符合診斷的絕大多數(shù)次要標(biāo)準(zhǔn)，基于馬法蘭的治療也很有效，唯獨(dú)沒有“P”。那么這些患者是否為無“P”的POEMS呢？答案并不清楚。這些患者可能是處于疾病的發(fā)展過程中，也許隨著時間推移會出現(xiàn)“P”；也可能是一種與經(jīng)典POEMS綜合征有所不同的特殊變異型POEMS。與“P”有所不同的是，本研究認(rèn)為“M”是POEMS綜合征的核心所在，作為一種“克隆性漿細(xì)胞疾病”就一定要有“M”。但是，“M”不僅指血清或尿的免疫固定電泳陽性，只要能通過輕鏈免疫組織化學(xué)染色或者流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)骨髓內(nèi)存在輕鏈限制性漿細(xì)胞，或者存在血清游離輕鏈比異常，或者經(jīng)骨骼病灶活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤，這些都表示存在“M”，同樣可以作為POEMS的診斷依據(jù)。

表1 POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］Table 1 Diagnostic criteria of POEMS syndrome

表1 POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6-7］（續(xù)表1）Table 1 Diagnostic criteria of POEMS syndrome（Continued table 1）

Castleman病是一種少見的淋巴增殖性疾病，其發(fā)病認(rèn)為可能與HHV-8病毒感染、白介素-6水平升高等有關(guān)。Castleman病與POEMS綜合征往往存在著交集。在本院接受過淋巴結(jié)活檢的43例POEMS綜合征患者中，近60%患者均為Castleman病，且絕大多數(shù)病理為透明血管型［1］。目前較為普遍的觀點(diǎn)是，只要患者符合POEMS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么其Castleman病就應(yīng)作為POEMS綜合征臨床表現(xiàn)的一部分，相應(yīng)治療也應(yīng)遵循POEMS綜合征的治療原則［8］。

3 療效標(biāo)準(zhǔn)

目前，尚無統(tǒng)一的POEMS綜合征療效標(biāo)準(zhǔn)。全面準(zhǔn)確地定義POEMS綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)非常困難，因?yàn)镻OEMS綜合征幾乎累及了體內(nèi)所有系統(tǒng)。若將各個系統(tǒng)的病變療效分別進(jìn)行定義，可能會有25種以上的病變［9］。在此，重點(diǎn)談及以下3個方面的療效標(biāo)準(zhǔn)，包括血液學(xué)療效、血清VEGF療效和神經(jīng)系統(tǒng)療效。

3.1 血液學(xué)療效

與MM不同的是，POEMS綜合征患者往往只有很少量的M蛋白，常規(guī)的血清蛋白電泳很少能夠獲得M蛋白的定量。因此，與AL一樣，往往采用游離輕鏈定量的方法來確定POEMS綜合征的血液學(xué)療效。其療效標(biāo)準(zhǔn)可參照2004年修訂的淀粉樣變血液學(xué)療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解定義為血清免疫電泳陰性，血清游離輕鏈水平正常，骨髓漿細(xì)胞＜5%；部分緩解定義為血清游離輕鏈較治療前下降50%以上；疾病進(jìn)展定義為血清游離輕鏈較前增加50%以上；其他均定義為疾病穩(wěn)定［10］。但是，值得注意的是，血液學(xué)療效可能與患者的受損臟器療效（如神經(jīng)病變恢復(fù)）并不平行。

3.2 血清VEGF療效

作為POEMS綜合征的血清標(biāo)記物，血清VEGF水平作為療效監(jiān)測指標(biāo)是有價(jià)值的。但是，如前所述，VEGF檢測尚未標(biāo)準(zhǔn)化，無法實(shí)現(xiàn)不同實(shí)驗(yàn)室之間的橫向比較；而且樣品處理也會在很大程度上影響血清VEGF水平。另外，最重要的一點(diǎn)是，血清VEGF的下降并不一定代表臨床癥狀的改善。如部分患者在接受抗VEGF單克隆抗體治療后，其血清VEGF水平快速降至正常，但是臨床癥狀改善卻不明顯。因此，目前血清VEGF動態(tài)監(jiān)測可以作為臨床研究的一部分，但是其水平變化本身可能并不足以決定治療決策。

3.3 神經(jīng)病變療效

目前本中心采用總體神經(jīng)病變限制性量表（ONLS）評價(jià)神經(jīng)病變，以O(shè)NLS總分下降1分作為神經(jīng)病變有效的標(biāo)準(zhǔn)。ONLS包括上肢評分（0～5分）和下肢評分（0～7分），總分12分（表2）［11］。盡管ONLS評分有一定的主觀性，沒有肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測那么客觀。但是，ONLS評分非常簡單，便于在門診快速評估。因此，本文建議使用ONLS評分評價(jià)神經(jīng)病變療效。當(dāng)然，有條件的中心還可以采用肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度來更客觀地評價(jià)神經(jīng)病變療效。

表2 ONLS評分系統(tǒng)Table 2 ONLS score system

表2 ONLS評分系統(tǒng) （續(xù)表2）Table 2 ONLS score system （Continued table 2）

4 治療

4.1 支持治療

物理治療是POEMS綜合征患者治療的重要組成部分，包括康復(fù)鍛煉、踝部助力器的使用，以及防足下垂措施等。對于有內(nèi)分泌功能異常的患者，應(yīng)給予有效的激素（包括甲狀腺素和糖皮質(zhì)激素）替代治療。另外，積極利尿治療也能顯著提高水腫和/或漿膜腔積液患者生存質(zhì)量。

4.2 局部放療

雖然放療可顯著改善具有孤立性病灶（硬化性骨病）患者的臨床癥狀，少數(shù)患者甚至可能治愈，但是絕大多數(shù)患者均會在2～3年后復(fù)發(fā)［7］。因此，對于采用局部放療策略的患者來說，最為重要的是要明確其病灶的孤立性。與骨髓瘤骨病評價(jià)一樣，單純的骨骼X線評估可能是不夠的，至少應(yīng)該包括MRI評價(jià)椎體和骨盆。而全身PET-CT檢查可能是更好的選擇。目前美國Mayo Clinic是通過雙側(cè)髂骨骨髓活檢結(jié)果來判斷是否采用局部放療策略。只要一側(cè)髂骨骨髓中存在克隆性漿細(xì)胞或者X線檢查有3處以上病灶，則不再采取局部放療［8］。而本中心的做法一般是，若患者經(jīng)X線和MRI評估后僅有單個病灶，且患者對全身化療比較顧慮，則采用局部放療；而其他患者均采用全身化療。另外，本研究也對部分具有巨大型（＞5 cm）漿細(xì)胞瘤的POEMS綜合征患者在足療程全身治療后給予局部放療鞏固。

4.3 馬法蘭聯(lián)合地塞米松（MDex）

先前一項(xiàng)單中心前瞻性研究入選了31例初治POEMS綜合征患者，均接受了12個療程的MDex方案化療［12］。在中位隨診21個月后，結(jié)果顯示80.6%患者獲得了血液學(xué)緩解，包括38.7%完全緩解。100%患者都獲得了神經(jīng)病變緩解（ONLS評分至少降低了1分），而且起效比較快，77.4%患者的神經(jīng)病變在治療3個月后開始改善，至最佳療效時間是12個月。另外，MDex方案也顯著改善了POEMS綜合征患者的其他臨床表現(xiàn)，如水腫、臟器腫大、肺動脈高壓等。僅19.3%患者有3級不良事件，無治療相關(guān)死亡。

4.4 自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）

基于大劑量馬法蘭的自體造血干細(xì)胞移植已經(jīng)成為了初治POEMS綜合征患者的一線治療選擇，多個中心都已經(jīng)報(bào)道了ASCT治療POEMS綜合征的療效［13-14］，神經(jīng)系統(tǒng)改善率均超過95%，對于其他臨床癥狀（如水腫、臟器腫大、皮膚改善、血清VEGF等）改善明顯。ASCT的復(fù)發(fā)率低，隨診5年以上，復(fù)發(fā)率不足5%。但是，自體造血干細(xì)胞移植費(fèi)用昂貴以及較高的并發(fā)癥。Dispenzieri等［15］報(bào)道約50%POEMS綜合征患者會發(fā)生植入綜合征，37%的患者需入住重癥監(jiān)護(hù)病房并接受機(jī)械通氣治療，移植相關(guān)病死率約為8%。本中心截至2012年，1個月已經(jīng)完成ASCT治療POEMS綜合征45例，移植后1個月內(nèi)死亡3例（6.7%），近25%患者出現(xiàn)了植入綜合征。在可評價(jià)療效的34例患者中，神經(jīng)系統(tǒng)改善率100%，水腫和臟器腫大的改善率也在80%以上。因此，ASCT應(yīng)該成為無嚴(yán)重臟器功能不全的POEMS綜合征患者的一線治療選擇。

4.5 新藥治療

來那度胺作為第二代免疫調(diào)節(jié)劑，由于其良好的抗骨髓瘤療效以及無神經(jīng)毒性的特點(diǎn)使其適于治療POEMS綜合癥。Jaccard等［16］報(bào)道了9例POEMS綜合征患者接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的結(jié)果，在8例可評價(jià)療效的患者中，3例獲得了血液學(xué)完全緩解，3例部分緩解，同時6例患者的神經(jīng)癥狀均獲得了明顯改善。Tomas等［17］報(bào)道了10例患者接受來那度胺二線治療之后，神經(jīng)系統(tǒng)改善率為100%，5例患者的免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰。

盡管有著較高的神經(jīng)毒性，也有少數(shù)將沙利度胺和硼替佐米用于治療POEMS綜合征的報(bào)道。Kuwabara等［18］報(bào)道了9例POEMS綜合征患者接受了150～200 mg/d劑量沙利度胺的治療，6例獲得臨床改善，3例保持穩(wěn)定，所有患者VEGF水平均下降，并有5例下降至正常。除3例出現(xiàn)皮損外，所有患者都沒有觀察到沙利度胺導(dǎo)致的神經(jīng)病變加重。另外，3例經(jīng)常規(guī)化療無效的患者在經(jīng)基于硼替佐米的治療后臨床癥狀也得到了明顯改善，血清VEGF水平下降，其神經(jīng)病變亦得到了改善［19-21］。

由于VEGF在POEMS綜合征發(fā)病中的重要作用，人們也嘗試應(yīng)用抗VEGF的單克隆抗體（貝伐單抗）治療POEMS綜合征［22-23］。但是，結(jié)果并不十分理想，有治療成功的報(bào)道，也有治療失敗的報(bào)道。

綜上所述，POEMS綜合征是一種罕見的克隆性漿細(xì)胞疾病，臨床醫(yī)生應(yīng)該了解POEMS綜合征發(fā)病的特征性臨床表現(xiàn)，減少誤診率和漏診率。自體造血干細(xì)胞移植應(yīng)該成為POEMS綜合征治療的一線選擇，MDex可以作為不適合自體移植的患者的治療選擇。對于部分難治復(fù)發(fā)的患者，可以嘗試采用新藥（包括沙利度胺、來那度胺或硼替佐米）治療。

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（2014-05-10收稿）

（2014-05-29修回）

（本文編輯：鄭莉）

Diagnosis and therapy for POEMS syndrome

Daobin ZHOU,Jian LI

Daobin ZHOU;E-mail:zhoudb@pumch.cn

POEMS syndrome is a rare clonal plasma cell disease characterized by polyneuropathy,organomegaly,endocrinopathy, M protein,and skin changes.Significant advances have been made in the diagnosis and treatment of POEMS syndrome over the last decade. In this study,we reviewed the diagnostic criteria and characteristic features of POEMS syndrome.We also focused on the role of the characteristic features of POEMS syndrome in early diagnosis.Autologous peripheral blood stem cell transplantation has become the first-line treatment for younger patients with normal organ function because it has resulted in a high response rate and durable remission.Melphalan and dexamethasone is an effective and well-tolerated treatment for older patients and those with organ dysfunction.Patients with poor performance status or renal function can benefit from novel agents that can also improve transplantation eligibility.

POEMS syndrome,autologous peripheral blood stem cell transplantation,melphalan,lenalidomide

10.3969/j.issn.1000-8179.20140925

北京協(xié)和醫(yī)院血液內(nèi)科（北京市100730）

周道斌 zhoudb@pumch.cn

Department of Hematology,Peking Union Medical College Hospital,Beijing 100730,China.