球磨法合成甲酰胺類化合物*

朱興一，陳滔，蘇為科

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

球磨法合成甲酰胺類化合物*

朱興一，陳滔，蘇為科

(浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院綠色制藥技術(shù)與裝備教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310014)

以芳胺(1)和甲酸(2)為原料，硅膠(100目～200目)為助磨劑，在無催化劑無溶劑條件下，首次采用球磨法合成了一系列甲酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。在最佳反應(yīng)條件［1 5 mol，n(1)∶n(2)= 1∶3，硅膠3 g，于25℃反應(yīng)20 min～45 min］下，收率80%～97%。

球磨法;芳胺;氮甲酰化反應(yīng);合成

甲酰胺類化合物是合成氮雜環(huán)類藥物的重要中間體，廣泛應(yīng)用于合成取代芳基咪唑類［1］、氟代喹啉類［2］、1，2-二氫喹啉類［3］、噁唑烷酮類［4］等藥物。其合成主要通過催化胺與甲酸的氮甲酰化反應(yīng)制得。用于該反應(yīng)的催化劑主要有:HClO4-SiO2［5］，TiO2-P25，，納米催化劑MgO［7］，I2［8］，VB1［9］，包裹納米Fe2O3羥基磷石灰上負(fù)載的磺酸［10］，ZnCl2［11］，PEG-400［12］及ZnO2［13］等。這些催化劑有的難以制備，有的昂貴，有的制備中有副產(chǎn)物生成等缺陷。

近年來，機(jī)械力促進(jìn)的無溶劑反應(yīng)倍受關(guān)注，已廣泛應(yīng)用于Heck［14］，Morita-Baylis-Hillman［15］及Asymmetric Aldol［16］等反應(yīng)中。該方法具有無溶劑、催化劑用量少等優(yōu)點(diǎn)，有的甚至不需要催化劑就能反應(yīng)。

為了研究球磨反應(yīng)是否可應(yīng)用于氮甲酰化反應(yīng)，本文以芳胺(1a～1l)和甲酸(2)為原料，硅膠(100目～200目)為助磨劑，在無催化劑、無溶劑條件下，首次采用球磨法合成了一系列甲酰胺類化合物(3a～3l，Scheme 1)，收率80%～97%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS確證。并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Agilent1100型液相色譜儀;Varian NMR-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Frace DSQ FINNGAN型質(zhì)譜儀;AGO-Ⅱ型球磨機(jī)。

柱層析硅膠(100目～200目);其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3l合成通法

向球磨罐中依次加入適量的鋼珠，硅膠3 g，1 5 mol，2 15 mol，密封球磨罐，置反應(yīng)器中，于25℃反應(yīng)20 min～45 min(TLC監(jiān)測)。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，用飽和NaHCO3溶液(2×20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］純化得白色固體3a～3l，其反應(yīng)時(shí)間和收率見Scheme 1，1H NMR和MS數(shù)據(jù)見表1。

表1 3a～3l的1H NMR和MS數(shù)據(jù)Table 11H NMR and MS data of 3a～3l

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以1a和2反應(yīng)合成3a為模板反應(yīng)，對反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化。

(1)2的用量

1a 5 mol，于25℃反應(yīng)20 min，其余反應(yīng)條件同1.2，考察2的用量r［r=n(2)∶n(1a)］對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。從表2可見，r=3時(shí)，收率最高(94%)。可能是由于球磨作用產(chǎn)生的高壓提高了2的沸點(diǎn)，減少2的揮發(fā)所致。

表2 2用量對反應(yīng)的影響*Table 2 Effect of 2 amount on reaction

表3 助磨劑及其用量對反應(yīng)的影響*Table 3 Effect of grinding aid and its amount on reaction

(2)助磨劑及其用量

由于底物大多為液體，直接加入球磨罐中整個(gè)體系不均勻，底物間接觸不充分，加入適量的助磨劑使液體底物研磨更充分，有利于收率的提高。1a 5 mol，r=3，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察助磨劑及其用量對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。從表3可見，硅膠(100目～200目)，SiO2和中性氧化鋁為助磨劑，反應(yīng)的收率差別不是很大，故采用相對廉價(jià)的柱層析用硅膠作為助磨劑，其用量以3 g為宜。

綜上所述，合成2a的最佳反應(yīng)條件為:1a 5 mol，r=3，柱層析用硅膠3 g，于25℃反應(yīng)20 min。

2.2 底物擴(kuò)展

在最佳反應(yīng)條件下對底物進(jìn)行擴(kuò)展，結(jié)果見Scheme 1。由Scheme 1可見，連有供電子取代基的苯胺(1b～1e)與2反應(yīng)，在較短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)獲得了較高的產(chǎn)率。這是由于供電子效應(yīng)使苯胺上氮的電負(fù)性增強(qiáng)，有利于進(jìn)攻甲酸的缺電子的碳。令我們欣喜的是，即使連有強(qiáng)吸電子基的苯胺(1f～1i)與2反應(yīng)，延長反應(yīng)時(shí)間后也取得了很好的收率。除此之外，氮上連有取代基增大了空間位阻的二級苯胺(1k～1l)與2反應(yīng)也取得了較高的收率。說明該方法對于苯胺有很高的適用性。然而，用氮上已經(jīng)甲酰化一次后的衍生物(4，Chart1)作底物與2反應(yīng)45 min，沒有檢測到產(chǎn)物的生成，這可能是由于醛基的強(qiáng)吸電子，使氮的電負(fù)性降低，從而使反應(yīng)不能進(jìn)行。

3 結(jié)論

運(yùn)用球磨法在無催化劑、無溶劑的條件下實(shí)現(xiàn)了一系列胺的氮甲酰化反應(yīng)。該方法不僅具有反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)，而且避免使用催化劑和溶劑，更經(jīng)濟(jì)環(huán)保。

［1］Jackson A，Meth-Cohn O.A new short and efficient strategy for the synthesis of quinolone antibiotics［J］.Chem Commun，1995，(13):1319-1319.

［2］Chen B C，Bednarz M S，Zhao R，et al.A new facile method for the synthesis of1-arylimidazole-5-carboxylates［J］.Tetrahedron Lett，2000，41(29):5453-5456.

［3］Kobayashi K，Nagato S，Kawakita M，et al.Synthesis of 1-formyl-1，2-dihydroquinoline derivatives by a Lewis acid-catalyzed cyclization of o-(1-hydroxy-2-alkenyl)phenyl isocyanides［J］.Chem Lett，1995，(7):575-576.

［4］Lohary B B，Baskaran S，Rao SB，etal.A short synthesis of oxazolidinone derivatives linezolid and eperezolid:A new class of antibacteriais［J］.Tetrahedron Lett，1999，40(40):4855-4856.

［5］AnsariM I，Hussain M K，Yadav N，etal.Silica supported perchloric acid catalyzed rapid N-formylation under solvent-free conditions［J］.Tetrahedron Lett，2012，53(16):2063-2065.

［6］Krishnakumar B，Swaminathan M.A convenientmethod for the N-formylation of amines at room temperature using TiO2-P25or sulfated titania［J］.JMol Catal A，2011，334(1-2):98-102.

［7］Ashoka S，Chandrappa G T，Pasha M A，et al.Nano-MgO:An efficient catalyst for the synthesis of formamides from amines and formic acid under MWI［J］.Catal Lett，2010，138(1-2):82-87.

［8］Kim JG，Jang D O.Facile and highly efficient N-formylation of amines using a catalytic amount of iodine under solvent-free conditions［J］.Synlett，2010，(14): 2093-2096.

［9］LeiM，Ma L，Hu LH.A convenientone-pot synthesis of formamide derivatives using thiamine hydrochloride as a novel catalyst［J］.Tetrahedron Lett，2010，51 (32):4186-4188.

［10］Deng J，Mo L P，Zhao F Y，et al.Sulfonic acid supported on hydroxyapatite-encapsulated-γ-Fe2O3nanocrystallites as a magnetically Bro?nsted acid for N-formylation of amines［J］.Appl Catal A，2010，377(1-2):64-69.

［11］Chandra SA，Ravi K A，Sathaiah G，et al.Facile N-formylation of amines using Lewis acids as novel catalysts［J］.Tetrahedron Lett，2009，50(50):7099-7101.

［12］Das B，Krishnaiah M，Balasubramanyam P，et al.A remarkably simple N-formylation of anilines using polyethylene glycol［J］.Tetrahedron Lett，2008，49 (14):2225-2227.

［13］Thakuria H，Borah B M，Das G.Macroporousmetal oxides as an efficient heterogeneous catalyst for various organic transformations——A comparative study［J］.JMol Catal A，2007，274(1-2):1-10.

［14］Zhu X Y，Liu J，Chen T，et al.Mechanically activated synthesis of(E)-stilbene derivatives by highspeed ball milling［J］.Appl Organometal Chem，2012，16(3):145-147.

［15］Mack J，Shumba M.Rate enhancementof the Morita-Baylis-Hillman reaction through mechanochemistry［J］.Green Chem，2007，9(4):328-330.

［16］Rodriguez B，Bruckmann A，Bolm C.A highly efficient asymmetric organocatalytic Aldol reaction in a ballmill［J］.Chem Eur J，2007，13(17):4720-4722.

Synthesis of Formam ide Com pounds by Ball M illing

ZHU Xing-yi，CHEN Tao，SUWei-ke
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment，Ministry of Education，College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

A series of formamide compoundswere synthesized by formylation of aromatic amines(1) with formic acid(2)through ballmillingmethod using silica gel(100～200，SiO2)as the grinding aid under catalyst-free and solvent-free conditions.The structures were confirmed by1H NMR and MS.Thismethod was reported for the first time.The yield were 80%～97%under optimum reaction conditions［1 was 5 mol，n(1)∶n(2)was 1∶3，SiO2was 3 g，at25℃for 20 min～45 min］.

ballmillingmehtod;aromatic amine;formylation;synthesis

O625.63

A

1005-1511(2014)02-0250-03

2013-01-06;

2013-12-16

朱興一(1977-)，男，漢族，博士，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物合成的研究。Tel.0571-88871087，E-mail:zxy@zjut.edu.cn

蘇為科，博士生導(dǎo)師，Tel.0571-88320752，E-mail:pharmlab@zjut.edu.cn