(R)-α-苯乙胺拆分全順式-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸*

張軍，林志忠，鄧金根，

(1.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041;2.中國科學院成都有機化學研究所，四川 成都 610041)

(R)-α-苯乙胺拆分全順式-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸*

張軍1，林志忠2，鄧金根1，2

(1.四川大學華西藥學院，四川 成都 610041;2.中國科學院成都有機化學研究所，四川 成都 610041)

以光學活性(R)-α-苯乙胺(1)為拆分劑，將cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸［(±)-2］拆分為cis，cis-(-)-2，其結構經1H NMR和13C NMR確證。最佳拆分條件為:以丙酮為溶劑，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸;光學活性;苯乙胺;拆分

γ-氨基丁酸(GABA)是一種天然非蛋白質氨基酸，廣泛存在于自然界，是哺乳動物中樞神經系統中最重要的抑制性神經傳達物質，在生物體內參與多種神經生理活動，在醫藥、食品、農業上具有廣泛的應用前景［1］。研究表明構象限制的γ-氨基丁酸衍生物是有效的GABA氨基轉移酶抑制劑［2，3］，其嵌入多肽中能形成特殊的二級結構［4］并具有重要的生物活性［5］。3-氨基環己基甲酸是一種具有剛性骨架結構的γ-氨基丁酸類似物，是一種非天然氨基酸，它嵌入環肽中能形成具有疏水內腔的有機納米管［6，7］。本課題組首次報道［8］了通過交替手性的3-氨基環己基甲酸構建的γ-環肽納米管，表明通過(1R，3S，5R)-1-羥基-3-氨基環己基-5-甲酸［9］的羥基引入支鏈是成功地合成并能自組裝形成納米管的關鍵。鑒于γ-氨基丁酸衍生物的多種生理活性以及在納米技術上的應用，近年來，光學純的γ-氨基丁酸類似物的合成引起了化學家們的廣泛興趣［2-10］。而人工合成的氨基酸大多是外消旋體，對外消旋氨基酸進行拆分是獲得手性氨基酸的重要方法。非對映體鹽法是一種經典的手性拆分方法，也是目前工業應用最為廣泛的一種拆分技術［11］。

本文采用光學活性(R)-α-苯乙胺(1)為拆分劑，利用非對映體鹽法將cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸［(±)-2］拆分成cis，cis-(-)-2(Scheme 1)，其結構經1H NMR和13C NMR確證。最佳的拆分條件為:以丙酮為溶劑，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

cis，cis-(-)-2為一種新型的手性氨基酸［12-14］。該拆分條件簡單，拆分效果較佳。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BüCHIMelting Point B-545型熔點儀(溫度未校正);Perkin-Elmer-341型自動旋光儀;Bruker-300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); Waters-Breeze型高效液相色譜儀［手性OD柱: Daicel Chemical Industries，條件:V(正己烷)∶V (異丙醇)=95∶5，1.0 mL·min-1，λ=254 nm，t(major)=17.48 min，t(minor)=13.85 min］。

1，含量＞99%，光學純度99%;(±)-2按文獻方法［12-14］制備，含量99.5%;其余所用試劑均為分析純。

1.2 (±)-2的拆分

在反應瓶中加入(±)-2 5 g(16.6 mmol)和丙酮40 mL，攪拌加熱至全溶;緩慢滴加1 2.01 g(16.6 mmol)，立即析出白色銨鹽，溶液呈白色乳狀，滴畢，回流(如固體不全溶，補加丙酮20 mL至全溶，呈淡黃色透明溶液)反應30 min。自然冷卻至室溫，析出白色固體，抽濾，濾餅用丙酮洗滌，用丙酮重結晶兩次得白色固體。加水30 mL，冰浴冷卻下用1 mol·L-1鹽酸調至pH 2，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得白色固體cis，cis-(-)-2 917 mg，收率35.1%，拆分效率34.1%，97.2%ee， m.p.145.5℃～147.3℃，-5.2°(c 0.5， MeOH);1H NMRδ:4.67(brs，1H)，3.67(s，3H)，3.55(brs，1H)，2.48～2.47(m，2H)，2.29～2.26(m，3H)，1.54～1.44(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28～1.19(m，2H);13CNMRδ: 177.88，176.40，157.59，80.06，52.33，49.48，42.38，42.32，35.79，35.74，31.64，28.76;ESIHR-MS m/z:Calcd for 324.142 3{C14H23NO6Na［M+Na］+}，found 324.142 2。

2 結果與討論

通過形成非對映體鹽法拆分外消旋體是目前制備光學活性化合物有效的方法［11］。本文選用1為拆分劑，研究了溶劑和投料比r{n(1)∶n［(±)-2］}對拆分反應影響，尋找最佳拆分條件。

(1)溶劑

(±)-2 500 mg，r=1.0∶1.0，其余條件同1.2，考察溶劑對拆分的影響，實驗結果見表1。由表1可見，以丙酮為溶劑時拆分效果最好，拆分效率為34.1%。

表1 溶劑對拆分的影響aTable 1 Effect of solvent on resolution

(2)r

以丙酮為溶劑(抽濾溫度25℃)，(±)-2 500 mg，其余條件同1.2，考察了r對拆分的影響，實驗結果見表2。由表2可見，r為1.0∶1.0時，無論是收率還是光學純度都有顯著的提高。最佳r=1.0∶1.0。

表2 r對拆分的影響*Table 2 Effect of r on resolution

綜上所述，最佳拆分條件為:以丙酮為溶劑，n (1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

3 結論

以1為拆分劑，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，在丙酮中1與外消旋的cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸形成非對映體鹽，經過重結晶制得高純度的非對映體鹽，再經鹽酸解離，即可得到光學活性的cis，cis-(-)-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基環己基甲酸，光學純度達97.2%。

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Resolution of cis，cis-3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic Acid by(R)-α-phenethylam ine

ZHANG Jun1，LIN Zhi-zhong2，DENG Jin-gen1，2
(1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Science，Chengdu 610041，China)

cis，cis-3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexane carboxylic acid［(±)-2］was resoluted to cis，cis-(-)-2 using(R)-α-phenethylamine(1)as the resolution agent.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.The optimum resolution condition were as follows:n (1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，acetone was solvent.The resolution effiency was 34.1%under the optimum resolution conditions.

3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid;optical activity; phenethylamine;resolution

O621.3

A

1005-1511(2014)02-0243-03

2013-09-29

國家自然科學基金資助項目(91027022，21002099，20428202);國家重點基礎研究發展計劃(973)項目(2010CB833300)

張軍(1987-)，男，漢族，四川達州人，碩士研究生，主要從事樹狀側鏈結構對γ-環肽-樹狀雜化分子自組裝影響的研究。

鄧金根，教授，E-mail:jgdeng@scu.edu.cn