3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯的合成*

趙莉，羅佳，王道才，浦凌翔，姚舜

(1.綿陽師范學院，四川 綿陽 621000;2.四川大學化學工程學院，四川 成都 610065)

3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯的合成*

趙莉1，羅佳2，王道才2，浦凌翔2，姚舜2

(1.綿陽師范學院，四川 綿陽 621000;2.四川大學化學工程學院，四川 成都 610065)

以熊果酸為原料，通過對28-位羧基進行酯化保護反應，3-位羥基引入對甲酰氯苯甲酰基，再與氨基己酸反應引入個一個長的間隔臂，合成了一個新型的手性選擇物——3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征。

熊果酸;手性選擇物;合成

研究表明，以五環三萜類化合物無羈萜為原料所合成的手性固定相對于四類化合物(醇、胺、苯丙氨酸、色氨酸衍生物)有較好的拆分效果［1］。熊果酸(1)也屬于五環三萜類化合物，與無羈萜的結構比較類似，是一類容易獲得的天然手性原料［2，3］。

本文在前期［4］研究的基礎上，以1為原料，通過對其28-位羧基進行酯化保護反應，3-位羥基引入對甲酰氯苯甲酰基，再與氨基己酸反應引入一個長的間隔臂，合成了一個新型的手性選擇物——3β-對甲酰氨基己酸苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28-羧基甲酯(4，Scheme 1)，其結構經1H NMR，13C NMR和ESI-MS表征，并對合成工藝進行了優化。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型顯微熔點儀(溫度未校正);Autopol IV型旋光儀;Bruker AVⅡ-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);LC-20AT型高效液相色譜儀(HPLC，色譜柱:Welchrom-C18;流動相:100%甲醇;流速:0.4 mL·min-1;柱溫:25℃;二極管陣列全波段掃描);Waters Quattro Premier XE型質譜儀。

所用試劑均為分析純，其中甲苯和二氯甲烷用前經干燥處理。

1.2 合成

(1)3β-羥基熊果烷-12-烯-28β-羧酸甲酯(2)的合成［3］

在反應瓶中加入1 0.2 g(0.44 mmol)和丙酮50 mL，攪拌使其溶解;加入無水碳酸鉀0.55 g(4 mmol)，攪拌溶液呈乳白色。加入碘甲烷0.14 mL (2.2 mmol)，反應4 h［TLC檢測，展開劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1+乙酸4滴］。減壓除去丙酮，加水20 mL，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并有機層，用水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后用無水乙醇重結晶得針狀白色晶體2，收率68.67%，m.p.168℃～170℃(170℃～172.5℃［5］)。

(2)3β-對甲酰氯苯甲酰氧基熊果烷-12-烯-28β-羧基甲酯(3)的合成

在反應瓶中加入2 0.28 g(0.6 mmol)和甲苯25 mL，攪拌使其溶解;加入對苯二甲酰氯0.61 g (3 mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.12 g(1 mmol)，回流反應8 h。減壓蒸除甲苯得淡黃色固體A(為一混合物，直接用于下步反應)。

(3)4的合成

在反應瓶中加入氨基己酸0.92 g(7 mmol)和吡啶70 mL，于0℃攪拌30 min。于0℃滴加A 7 mmol的二氯甲烷(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應過夜。加入三氯甲烷50 mL，用1 mol·L-1鹽酸洗滌;分液，有機層用水(3×20 mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后經硅膠柱層析［洗脫劑: V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(乙酸)=100.0∶2.0∶ 1.2］純化得白色固體4，產率68%，純度99.2% (HPLC，下同)，m.p.240℃～242℃;1H NMR δ:8.10(d，J=8.0 Hz，2H)，7.83(d，J=8.0 Hz，2H)，6.30(t，J=5.1 Hz，1H)，5.28(m，1H)，4.78(dd，1H)，3.64(s，3H)，3.51(m，2H)，3.25(s，1H)，0.79～2.53(m，52H);13C NMRδ:178.1，165.5，138.4，138.2，133.4，129.7，126.9，125.4，111.2，82.1，55.3，52.8，51.5，48.1，47.4，42.9，42.0，39.8，39.5，39.0，38.8，38.2，38.0，36.9，36.6，36.4，33.8，32.8，30.6，30.5，29.7，29.4，29.1，28.2，28.0，26.2，24.2，23.6，23.3，23.0，21.2，18.2，17.0，16.9，15.5;ESI-MS m/z:731.87{［M+H］+}。

2 結果與討論

2.1 2的合成

由于1的28-位羧基空間位阻較大且酸性較弱，所以合成2時用一般合成方法很難使其28-位羧基完全酯化。本文參考文獻［5］方法，選用羧酸鹽和鹵化物酯化法。粗品用無水乙醇重結晶得白色針狀晶體，一次重結晶收率68.67%，純度≥99%。

2.2 3的反應條件優化

對苯二甲酰氯的兩個酰氯基團的反應活性一樣，但只希望其中一個酰氯基團與2上的3-位羥基反應。為避免對苯二甲酰氯的兩個酰氯基團同時反應，實驗中投入過量的對苯二甲酰氯參與反應。實驗篩選結果表明，最佳的n(3)∶n(對苯二甲酰氯)=1∶5。

2.3 4的反應條件優化

反應條件同1.2(3)，考察溶劑對反應的影響，結果見表1。從表1可見，最佳溶劑為吡啶;以丙酮溶液為溶劑時，大部分酰氯來不及和氨基己酸反應就被水解，產率低;吡啶為溶劑時，提供堿性環境，而吡啶極性大于二氯甲烷，氨基己酸在吡啶中的溶解度大于在二氯甲烷中的溶解度，反應體系更容易形成均相，所以產率相對較高。

表1 溶劑對4收率的影響*Table 1 Effect of solvent on yield of 4

2.4 比旋光度［α］比較

［1］Moiteiro C，Fonseca N，Curto M JM，etal.Development of novel brush-type chiral stationary phases based on terpenoid selectors:HPLC evaluation and theoretical investigation of enantioselective binding interactions［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2006，17:3248-3264.

［2］相延英，楊昕，楊光，等.枇杷葉中熊果酸的提取與分離［J］.醫藥導報，2005，24(12):1105-1106.

［3］黃超華，吳杰，駱妃靜.山楂中熊果酸的提取與分離［J］.西北藥學雜志，2009，24(6):459-460.

［4］羅佳.天然產物熊果酸衍生化刷型手性固定相的合成及應用研究［D］.成都:四川大學，2011.

［5］廖曉峰.梔子中熊果酸的制備和結構修飾研究［D］.無錫:江南大學，2006.

［6］田明珠.熊果酸和甘草次酸衍生物的合成與表征及抗菌活性研究［D］.大連:遼寧師范大學，2011.

Synthesis of 4'-(N-pentane carboxyl am ide)-1'-ursolic M ethyl Ester-3β-yl-benzoate

ZHAO Li1，LUO Jia2，WANG Dao-cai2，PU Ling-xiang2，YAO Shun2
(1.Mianyang Normal University，Mianyang 621000，China; 2.Collage of Chemical Engineering，Sichuan University，Chengdu 610065，China)

A novel terpenoid chiral selector，4'-(N-pentane carboxyl amide)-1'-ursolicmethyl ester-3β-yl-benzoate，was synthesized from ursolic acid by esterification of 28-position carboxyl group，derivatization of 3-position hydroxyl group with paraphthaloyl chloride and addition of a long spacerwith 6-aminocaproic acid.The structure was characterized by1H NMR，13C NMR and ESI-MS.

ursolic acid;chiral selector;synthesis

O629.29

A

1005-1511(2014)02-0240-03

2013-09-29;

2013-11-28

趙莉(1965-)，女，漢族，四川綿陽人，講師，主要從事微生物與生化藥物的研究。E-mail:774954044@qq.com.

姚舜，副教授，碩士生導師，Tel.028-85405221，E-mail:cusack@scu.edu.cn