膀胱水擴張聯合肝素堿化利多卡因灌注治療間質性膀胱炎

程斌，邵豐，吳海媚，劉耀，蔡江怡，馮思客

（溫州市中西醫結合醫院 泌尿外科，浙江 溫州 325000）

間質性膀胱炎（interstitial cystitis，IC）是泌尿外科臨床常見的疑難疾病之一，是一種慢性的、非感染性的累及膀胱壁全層的炎癥性疾病，主要表現為尿頻、尿急、夜尿和/或嚴重的下腹或會陰區疼痛，常反復發作[1]。其病因、病理機制尚不清楚，有多種假說，治療效果不甚理想，是目前泌尿外科臨床中較棘手的難題之一。2009年10月-2013年3月我科采用麻醉下水擴張聯合肝素堿化利多卡因膀胱灌注治療20例IC患者，取得一定療效，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 本組20例，男2例，女18例，年齡22～45歲，平均36.7歲。初次發病到確診時間為1.2～5年。診斷標準主要參考2006年歐洲IC研究學會（European Society for the Study of Interstitial Cystitis，ESSIC）及美國國立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases，NIDDK）制定的診斷標準[2]。納入標準：①來源于膀胱的盆腔疼痛，伴有至少1個其他泌尿系癥狀，如持續的排尿欲望、尿頻、尿急。②膀胱鏡檢查膀胱壁有典型潰瘍或膀胱水擴張后黏膜下小球狀點狀出血超過3個象限，且每個象限≥10個出血點。排除標準：①清醒狀態下，膀胱容量＞350 mL；②膀胱測壓時，30～100 mL/min速度注水150 mL后未出現急迫性排尿感；③膀胱灌注時出現周期性不自主收縮；④病程＜6個月；⑤無夜尿增多；⑥抗生素、膽堿能神經抑制劑或解痙劑、肌松劑有效；⑦清醒時白天排尿＜8次/12 h；⑧3個月內有細菌性膀胱炎；⑨膀胱及下尿路結石；⑩其他化學性膀胱炎或結核性膀胱炎；

本組20例患者均以尿頻、夜尿增多、膀胱區疼痛或不適就診，曾在外院或本院使用過一種或多種抗生素，經托特羅定等M受體阻滯劑治療過3個月以上。先經門診尿常規、尿培養、尿脫落細胞學、尿找抗酸桿菌、泌尿系B超、CT等檢查初步篩查。然后入院行尿動力學等檢查，腰硬聯合麻醉下行膀胱鏡下水擴張實驗進行確診，并使用電切鏡切取深至膀胱肌層的1～2塊膀胱壁進行病理檢查。

1.2 治療方法 患者經麻醉下水擴張實驗確診后，立即行膀胱水擴張治療，膀胱內灌注0.9%氯化鈉溶液壓力至80～100 cmH2O，灌注量＞250 mL，保留8 min。術后留置導尿3 d。術后第3天開始膀胱灌注肝素利多卡因混合溶液（肝素2.5萬U+5%碳酸氫鈉5 mL+2%利多卡因10 mL+0.9%氯化鈉溶液15 mL），囑患者變換體位，保留40～60 min后排出。每周2次，4周后改每周1次，共16次。

1.3 評價指標 治療前及治療后4、12周按O’Leary-Sant IC癥狀評分（ICSI）及問題評分（ICPI）標準進行評分。療效評定為顯著（癥狀顯著緩解或消失，評分下降＞7分）、有效（癥狀部分緩解，評分下降＞3分）、無效（癥狀無明顯緩解，評分≤2分，甚至增加）。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS13.0統計學軟件進行統計學分析。治療前后指標計量資料以±s表示，治療前后的比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

18例患者膀胱鏡下水擴張后表現為黏膜下小球狀點狀出血，2例患者膀胱鏡下見Hunner’s潰瘍。20例患者隨訪6～24個月，平均10個月。10例患者癥狀顯著緩解，6例患者有效，4例患者無效。治療有效率為80%。13例膀胱水擴張后出現肉眼血尿，均在3 d內消失。無膀胱大出血、膀胱穿孔等并發癥。灌注后無局部刺激癥狀，無全身不良反應。4例患者分別于治療后2、3、6、11個月癥狀復發。治療前、治療4周及治療12周后ICSI、ICPI評分見表1。停藥3、6個月后隨訪ICSI、ICPI評分見表2。

表1 ICSI、ICPI評分治療前后的比較（±s，分）

表1 ICSI、ICPI評分治療前后的比較（±s，分）

與治療前比：aP＜0.01

ICSI ICPI治療前14.80±1.94 13.30±2.11治療4周10.60±3.05a 10.00±2.20a治療12周8.55±3.73ab 7.75±2.99ab與治療前比：aP＜0.01，與治療4周比：bP＜0.01表2ICSI、ICPI評分停藥后3、6個月與治療前比較（±s，分）ICSI ICPI治療前14.80±1.94 13.30±2.11停藥3個月9.40±3.50a 8.20±3.11a停藥6個月9.70±3.91a 8.55±3.39a

3 討論

IC誤診率高，多見于女性[3]。其病因不明，可能通過一個或多個因素而導致疾病的發生。很多學者研究認為發病原因可能與泌尿系感染、黏膜下肥大細胞過度活躍、自體免疫反應、尿路上皮黏膜氨基葡聚糖（GAG）層缺損、組織低氧等有關。國際尿控學會（international continence society，ICS）將其定義為“一種與膀胱充盈相關的恥骨上疼痛，并伴隨其他癥狀，如白天和夜間排尿次數增加，同時除外泌尿系感染和其他病理病變”。臨床表現與膀胱過度活動綜合征、部分慢性前列腺炎非常相似。

目前尚無有效的方法能治愈IC，治療的目的在于改善癥狀提高患者的生活質量。大部分患者經非手術治療可以控制癥狀。非手術治療包括記排尿日記、盆底肌訓練、生物反饋、口服藥物、膀胱內灌注、麻醉下水擴張和神經調節等。口服藥物包括：①鎮痛劑；②皮質醇激素；③H1受體阻斷劑；④三環類抗抑郁藥阿米替林；⑤硫酸戊聚糖；⑥免疫抑制劑。膀胱內灌注常用的有利多卡因、肝素、二甲基亞砜、透明質酸鈉、硫酸軟骨素、卡介苗和樹膠脂毒素等。只有在所有的保守治療都無效時才考慮開放手術，主要針對晚期IC或膀胱攣縮患者，可以行膀胱擴大術或膀胱全切尿流改道術。

由于IC是由多病因造成，因此多種藥物和方法聯合應用效果更好[4]。膀胱水擴張術目前臨床應用較廣泛的治療方法，其有效性源于擴張引起的膀胱壁內感覺神經的缺血壞死。有研究發現，麻醉下膀胱水擴張后，尿中的肝素結合表皮生長因子（HB-EGF）增加，而抗增殖因子（APF）減少[5]，從而有助于膀胱黏膜的生長。水擴張最明顯的效果在擴張后的短期內，但一般能持續6個月。單純膀胱水擴張60%～70%患者短期療效滿意，但長期療效欠佳[6]。在IC的病因學說中，尿路上皮黏膜表層的GAG層缺陷導致鉀離子滲入膀胱間質發病是目前比較認可的學說[7]，而肝素是一種黏多糖硫酸脂，本身存在于GAG層，是典型的GAG層替代藥物，它的抑制細胞增殖和抗感染性遞質、抗黏附作用能有效地阻止化學物質透過GAG層而刺激間質組織[8]，有效地修復GAG層的缺損，從而減少IC的疼痛癥狀。但肝素對GAG層的修復過程往往需要1～2個月，治療早期癥狀緩解不明顯。利多卡因作為局麻藥可以迅速有效地緩解癥狀。Parsons等[9]認為利多卡因在pH值小于7的溶液中難以通過脂質膜，而在堿性環境中，利多卡因極易通過膀胱黏膜上皮作用到感覺神經，從而起到減輕癥狀的作用。他的一項開放對照研究表明，肝素加160 mg堿化利多卡因組對比肝素加80 mg堿化利多卡因組可以獲得更好的療效，94%的患者可以明顯改善癥狀。并且療效明顯優于單用堿化利多卡因組。本組患者在經過水擴張實驗確診后，進行8 min的擴張治療，臨床癥狀明顯好轉，提高了患者治療信心，而后再加以肝素堿化利多卡因混合溶液加強和鞏固療效，治療效果較為滿意。故筆者認為麻醉下水擴張輔以肝素堿化利多卡因膀胱灌注治療IC是一種優勢互補，取長補短的綜合治療方案。

本組患者應用麻醉下水擴張聯合肝素堿化利多卡因膀胱灌注的方法治療后有效率達80%，無明顯不良反應，患者耐受性良好，療效維持時間長。灌注治療達12周比治療4周的效果更好。雖然有4例復發，但從緩解患者癥狀及提高了患者的生活質量角度來考慮，該方法仍是一種簡便易行、創傷小、臨床療效確切的治療手段。

[1]Peters KM, Carrico DJ, Diokno AC. Characterization of a clinical cohort of 87women with Interstitial cystitis/painful bladder syndrome[J]. Urology, 2008, 71(4): 634-640.

[2]王亮, 陳昭頡, 王慶堂, 等. 肝素膀胱灌注治療間質性膀胱炎[J]. 中華泌尿外科雜志, 2004, 25(9): 625-626.

[3]Eisenberg ER, Moldwin RM. Etiology: where does prostitutes stop and interstitial cystitis begin?[J]. World J Urol,2003, 21: 64-69.

[4]姜先洲, 張建偉, 徐袛順. 間質性膀胱炎16例的診斷與治療[J]. 中華外科雜志, 2006, 44(2): 108-110.

[5]keay S, Kleinberg M, zhang CO, et al. Bladder epithelial cells from patients with interstitial cystitis produce an inhibitor of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor production[J]. J Urol, 2000, 164(6): 2112-2118.

[6]Yamada T, Murayama T, Andoh M. Adjuvant hydrodistention under epidural anesthesia for interstitial cystitis[J]. Int J Urol, 2003, 10(9): 463-468.

[7]Parson CL. The role of a leaky epithelium and potassium in the generation of bladder symptoms in interstitial cystitis/overactive bladder, urethral syndrome, prostatitis and gynaecological chronic pelvic pain[J]. BJU Int, 2011, 107(3): 370-375.

[8]Parson CL, Bautista SL, Stein PC, et al. Cyto-injury factors in urine: a possible mechanism for the development of interstitial cystitis[J]. J Urol, 2000, 164(4): 1381-1384.

[9]Parsons CL, Zupkas P, Proctor J, et al. Alkalinized lidocaine and heparin provide immediate relief of pain and urgency in patients with interstitial cystitis[J]. Sex Med, 2012, 9(1):207-212.