沈婷婷，張 琴，錢方興

（上海市長(zhǎng)寧區(qū)中心醫(yī)院，上海 200336）

核苷類藥物治療慢性乙肝伴肝源性糖尿病的臨床觀察

沈婷婷，張 琴*，錢方興

（上海市長(zhǎng)寧區(qū)中心醫(yī)院，上海 200336）

目的 探討核苷類藥物治療慢性乙肝（CHB）伴肝源性糖尿病的臨床療效與預(yù)后分析，分析慢性乙型肝炎伴肝源性糖尿病患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）與臨床的關(guān)系。方法 觀察組：選取慢性乙肝伴肝源性糖尿病30例；對(duì)照組：2型糖尿病30例。比較觀察組與對(duì)照組肝功能指標(biāo)，空腹血糖水平、HBV-DNA、HOMA-IR等。結(jié)果 治療前，觀察組與對(duì)照組HOMA-IR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。核苷類抗病毒治療后，觀察組HOMA-IR下降，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。但與對(duì)照組比較無(wú)顯著差異。結(jié)論 慢性乙肝患者伴肝源性糖尿，經(jīng)核苷類抗病毒治療后血糖、胰島素抵抗好轉(zhuǎn)。

乙型肝炎病毒；核苷類藥物；肝源性糖尿病；胰島素抵抗

肝臟作為人體主要的代謝器官，它在維持糖代謝平衡中起著關(guān)鍵作用。各種肝病均可以導(dǎo)致暫時(shí)性或慢性的糖代謝障礙。1906年Naunyn等人首先提出肝源性糖尿病，慢性肝病時(shí)糖代謝異常多表現(xiàn)為糖耐量減低，部分患者最終發(fā)展成糖尿病，這種繼發(fā)于肝實(shí)質(zhì)損害發(fā)生的糖尿病稱肝源性或肝性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）。肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜尚未闡明，目前認(rèn)為外周組織的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）可能是HD的主要發(fā)生機(jī)制。本研究分析慢性乙肝伴肝源性糖尿病患者，核苷類抗病毒治療與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）的關(guān)系，探討肝源性糖尿病發(fā)生機(jī)制及治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組病例均為2011年1月-2012年6月本院收治的慢性乙肝伴肝源性糖尿病患者30例，2型糖尿病30例。肝源性糖尿病為觀察組，2型糖尿病為對(duì)照組。其中觀察組男22例，女8例，年齡39～72歲，平均55.47歲；對(duì)照組男20例，女10例，年齡39～79歲，平均58.27歲。排除其他原因引起的肝功能異常及其他因素引起的糖代謝紊亂，且未應(yīng)用抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

慢性乙型肝炎診斷符合2005年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的慢性乙型肝炎防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。肝源性糖尿病符合1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病及肝源性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有慢性肝病史，肝病發(fā)生在糖尿病之前或同時(shí)發(fā)生；（2）有肝病的臨床表現(xiàn)及生化檢查異常，或組織學(xué)證據(jù)；（3）血糖升高符合1999年WHO及國(guó)際糖尿病聯(lián)盟公布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.1 mmol/L 和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或口服糖耐量實(shí)驗(yàn)（OGTT）2 h血糖≥ll.l mmol/L，隨機(jī)有2次以下異常診斷為糖尿病；（4）無(wú)糖尿病家族史、無(wú)垂體、腎上腺、甲狀腺疾病，并排除利尿劑、降壓藥、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁藥、避孕藥等引起的繼發(fā)性糖尿病。

1.3 用藥方法

1.3.1 核苷類抗病毒治療 治療組中，19人服用拉米夫定100 mg/d，3人服用阿德福韋酯10 mg/d，8人服用恩替卡韋1 mg/d。

1.3.2 糖尿病治療 肝源性糖尿病患者均以飲食控制血糖。其中，25人飲食控制不理想者，以普通胰島素治療。留取血標(biāo)本前1周停胰島素。2型糖尿病患者均服用口服降糖藥物治療。留取血標(biāo)本前1周停降糖藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

測(cè)量人體質(zhì)量和身高，計(jì)算出人體質(zhì)量指數(shù)（BMI），血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、空腹血糖均由全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。血清HBV-DNA采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法。血胰島素采用放射免疫法（radioimmunoassay RIA）。根據(jù)血糖、血胰島素計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR hemeostasis model assement of insulin resistance）：（FINS×FBG）/22.5。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以“±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料、血清生化指標(biāo)、HOMA-IR比較

兩組患者病例數(shù)及年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組空腹血糖較對(duì)照組低，觀察組ALT、TBIL較對(duì)照組升高，對(duì)照組BMI較觀察組高，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者HOMA-IR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 肝源性糖尿病患者的治療與預(yù)后

肝源性糖尿病患者30人，其中19人服用拉米夫定100 mg/d，3人服用阿德福韋酯10 mg/d，8人服用恩替卡韋1 mg/d。治療48周，其中2名患者死于肝硬化并發(fā)癥，1名患者失訪。27人完成隨訪。患者治療后谷丙轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、HBVDNA、空腹血糖、HOMA-IR均較治療前下降，以上差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 觀察組患者在核苷類藥物治療48周后與對(duì)照組指標(biāo)比較

對(duì)照組30人，48周后隨訪，5人失訪。觀察組患者核苷類藥物治療48周后，空腹血糖較對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者HOMA-IR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

肝源性糖尿病（HD）是Naunyn于1906年首先提出，它是指慢性肝損害引起的糖尿病。研究顯示60%～80%肝硬化存在調(diào)節(jié)受損，20%～60%有糖尿病[2]。韓紅梅等報(bào)道慢性乙型肝炎肝硬化肝源性糖尿病發(fā)生率為12.88%。

表1 兩組患者一般資料、血清生化指標(biāo)、HOMA-IR比較（±s）

表1 兩組患者一般資料、血清生化指標(biāo)、HOMA-IR比較（±s）

組別 例數(shù) 性別男（女） 年齡（歲） BMI（KG/ m2） ALT（U/L） TBIL（umol/l） 空腹血糖(mmol/l) HOMA-IR病例組 30 22（8） 55.47±1.49 22.96±0.31 326.37±46.67 34.11±3.60 8.51±0.17 4.47±0.33對(duì)照組 30 20（10） 58.27±1.71 23.79±0.19 23.70±1.90 9.42±0.75 9.14±0.18 4.60±0.30t值 -0.794 -2.267 6.48 6.720 -2.492 -2.82P值 0.43 0.028 0.000 0.000 0.016 0.779

表2 觀察組患者抗病毒前后指標(biāo)比較（±s）

表2 觀察組患者抗病毒前后指標(biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) ALT（U/L） TBIL（umol/l） HBVDNA (IU/ML) 空腹血糖(mmol/l) HOMA-IR治療前 30 326.37±46.67 34.11±3.06 8.72±3.06 E 6 8.51±0.17 4.47±0.33治療后 27 97.23±15.21 16.92±1.71 5.63±2.45 E3 6.93±0.23 3.22±0.26t值 4.466 4.292 2.843 5.556 2.924P值 0.000 0.000 0.008 0.000 0.005

表3 觀察組抗病毒48周后空腹血糖及HOMA-IR指標(biāo)與對(duì)照組比較（±s）

表3 觀察組抗病毒48周后空腹血糖及HOMA-IR指標(biāo)與對(duì)照組比較（±s）

組別 例數(shù) 性別男（女） 空腹血糖(mmol/l) HOMA-IR病例組 27 20（7） 6.93±0.23 3.22±0.26對(duì)照組 25 18（7） 8.28±0.20 4.04±0.39t值 -4.333 -1.779P值 0.000 0.081

肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜尚未闡明，發(fā)病機(jī)制可能為：（1）肝酶活性降低。（2）胰高血糖素生長(zhǎng)激素肝內(nèi)滅活減少。（3）側(cè)支循環(huán)的建立，葡萄糖經(jīng)小腸吸收直接進(jìn)入體循，出現(xiàn)葡萄糖逃逸現(xiàn)象。（4）外周組織胰島素低糖。⑤HBV對(duì)胰島細(xì)胞的直接損傷。目前認(rèn)為外周組織的胰島素抵抗（insulin resistance， IR）是HD的主要發(fā)生機(jī)制。胰島素抵抗是指組織對(duì)胰島素的反應(yīng)性低下，[3]胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR hemeostasis model assement of insulin resistance）：（FINS×FBG）/22.5，以空腹胰島素和空腹血糖為基礎(chǔ)，是敏感性較好的間接檢測(cè)方法。計(jì)算出HOMA-IR，其數(shù)值越大，胰島素敏感性越低，IR程度越重。本資料提示肝源性糖尿病患者與2型糖尿病患者HOMA-IR均升高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能為肝源性糖尿病及2型糖尿病均有不同程度的胰島素抵抗。

HBV對(duì)胰島細(xì)胞的直接損傷。陸立[4]發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎肝硬化患者的胰島有HBV-DNA顆粒這些含HBA-DNA顆粒的P細(xì)胞不能分泌成熟的INS而只分泌更多的前體胰島素變性胰島素，使血清中總胰島素水平升高，成熟INS缺乏HBV及其免疫復(fù)合物是引起肝損傷肝硬化的首要原因。本研究得到類似結(jié)果，乙肝伴肝源性糖尿病患者經(jīng)核苷類藥物抗病毒治療48周，肝功能好轉(zhuǎn)，HBVDNA好轉(zhuǎn)的前提下，較治療前HOMA-IR指數(shù)下降，提示胰島素抵抗好轉(zhuǎn)，本研究認(rèn)為乙肝HBVDNA復(fù)制抑制，可改善胰島素抵抗。Holstein等[5]研究顯示，在肝硬化診斷（5.6±4.5）年后，56%的肝源性糖尿病患者死于肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，而無(wú)一例死于糖尿病并發(fā)癥或心血管事件本研究中。本資料中，30例肝源性糖尿病患者2人死亡，均死于肝硬化并發(fā)癥。

迄今為止，仍然沒(méi)有肝源性糖尿病診斷及治療指南。Gundling[6]指出，可使用磺脲類和短效胰島素，而不建議使用雙胍類藥物，治療的關(guān)鍵在于控制控制血糖、預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、改善肝功能、預(yù)防肝硬化并發(fā)癥。本研究中，肝源性糖尿病患者均以飲食控制血糖，其中25人給藥短效胰島素。

本研究認(rèn)為，肝源性糖尿病的治療關(guān)鍵是積極抗病毒治療，控制肝組織炎癥、壞死、纖維化的發(fā)展，促進(jìn)肝組織修復(fù)提高肝臟代謝功能，改善胰島素抵抗。慢性乙肝患者伴肝源性糖尿，經(jīng)核苷類抗病毒治療后血糖、胰島素抵抗均好轉(zhuǎn)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南[J].實(shí)用肝臟病雜志,2006,9(1):8-18.

[2] Garcia CD,Jaguez Quintana JO,Gonzalez JA,et al.Liver cirrhosis and di abete,risk factors,pathophysiology,clinical inplication and management [J].Word J Gastroentorol,2009(5):280-288.

[3] 鐘銳.慢性乙型肝病肝源性糖尿病臨床特征分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(16):60-62.

[4] 陸立,周燕,時(shí)德仁,等.胰腺HBV感染及其與糖尿病的關(guān)系[J].臨床軍醫(yī)雜志,2001,29(2):71-73.

[5] Holstein A,Hinze S,Thiessen E,et al.Clinical implications of he patogenous diabetes in liver cirrhosis[J].J Gastroenterol Hepat ol,2002,17(6):677-681.

[6] Gundling F.Hepatogenous diabetes-diagnostics and treatment[J].Zeitsc hrift Fur Gastroenterologie,2009,47(5):436-445.

（本文編輯 董林）

Clinical analysis of nucleoside drugs in the treatment of chronic hepatitis b combined with hepatogenic diabetes

SHEN Ting-ting,QIAN Fang-xing＊,LIU Yan-hong,SHEN Si-lan,SHI Min,TAO Ran,YANG Bin-fei,LIU Yao-dong
(Changning Dsitrict Central Hospial,Shanghai 200336,China)

Hepatitis B virus; Nucleoside drugs; Hepatogenic diabetes; Insulin resistance

R512.62；R587.1

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2014.02.007.010.02

2013-04-08

沈婷婷，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：感染性疾病。

*張 琴，主任醫(yī)師，E-mail：zhangq1030@163.com。