計算化學——探索化學世界的羅盤

黃曉峰+曹同成+陳波

摘要：通過對2013年諾貝爾化學獎的成果介紹，敘述了理論和計算化學學科的建立和發展歷程，指出了計算化學在新世紀對化學學科理論發展，以及指導化學實驗方面具有的重要意義。

關鍵詞：2013年諾貝爾化學獎；理論與計算化學；計算機輔助；模型化學

文章編號：1005–6629（2014）3–0011–04 中圖分類號：G633.8 文獻標識碼：B

2013年的諾貝爾化學獎被授予了Martin Karplus、Michael Levitt以及Arieh Warshel三位美國科學家，以表彰他們在發展復雜化學體系多尺度模型方面所做出的杰出貢獻。我們知道，長久以來，化學學科的奠基和發展始終離不開化學家在實驗室中的辛勤勞動，但與此同時，隨著實踐知識的不斷豐富和完善，以及運算能力的突飛猛進，理論和計算化學有可能也應當在新世紀在化學學科的傳統領域發揮更大的作用。當前，解開每個人生命背后的謎團也是人們的興趣所在。Karplus，Levitt和Warshel三位科學家將經典力學模擬方法結合最新發展的量子物理計算方法，為建立和發展多尺度復雜模型的理論模擬研究做出了基礎性的貢獻。那么，到底什么是理論模擬方法？它有什么重要的科學意義？對我們又有什么啟迪？

1 理論與計算化學的建立和發展歷程

20世紀初量子力學的發現為科學家們打開了深層次研究分子和原子的大門。量子力學中著名的薛定諤方程以其優美簡潔的形式描述了原子和分子的重要組成部分——電子的行為[1]。1927年，Walter Heitler以及Fritz London兩位科學家利用薛定諤方程解開了氫氣分子電子結構[2]，理論化學從此悄然興起。隨后，價鍵理論[3]、Hartree-Fock理論[4]、分子軌道理論[5]等的建立極大地豐富了理論化學的內容。從此，化學學科可以說與物理學一樣，開始了真正的兩條腿走路，而不再只是依靠實驗知識的獲取跛足而行。

早在20世紀50年代，科學家利用半經驗的方法對原子軌道進行了計算。50至60年代期間，各種各樣基于現代量子理論的計算已經被用來計算一些簡單分子的電子結構和相互作用。20世紀70年代，例如Gaussian？、ATMOL？、IBMOL？等量子化學計算軟件的開發也擴充了計算化學的內涵。

與此同時，新的化學合成與表征技術的開發使得越來越多新穎的分子被制造出來，人們不僅需要認識這些新分子，而且也需要借助一定手段來指導新分子的合成。在這樣的前提下，就需要借助計算機對分子進行模擬。

1990年，密度泛函理論（Density Functional Theory）的提出將理論和計算化學帶到了一個新紀元。和以往的方法相比，密度泛函理論解決了以往的分子模型中電子交換和相關作用的近似，由其得出的分子幾何結構和電子結構的預測與實驗數據吻合得非常好。直至目前，密度泛函理論依然是分子和化學反應模擬中最重要也是最為常用的方法，兩位科學家Walter Kohn[6]和John Pople[7]因為分別發展了密度泛函理論以及將這種量子力學計算方法融入到計算化學中去而獲得了1998年的諾貝爾化學獎，這是諾貝爾化學獎第一次被授予理論和計算化學領域的科學家。獲獎者之一的Pople也是著名量子化學計算軟件Gaussian[8]的開發者之一，該軟件在2009年又進行了一次更新，是當今功能最完善、計算最有效、生命力最長的量子化學計算軟件。

目前，專門刊登量子化學理論、模型化學和計算化學的學術期刊也紛紛涌現，如，美國化學會（American Chemistry Society）下已有Journal of Chemical Information and Modeling， Journal of Chemical Theory and Computation， Journal of Physical Chemistry A三本期刊出版，而著名學術出版集團Elsevier也有Journal of Molecular Graphics and Modeling， Journal of Molecular Modeling， International Journal of Quantum Chemistry和Computational and Theoretical Chemistry等專刊，國內也有例如《物理化學學報》和《計算機及應用化學》等期刊。

2 復雜化學體系多尺度模型的建模以及應用

1976年，Michael Levitt和Arieh Warshel二人提出了酶催化生物化學反應的通用理論研究方法[10]。這個方法將生物酶-底物間的復合物和溶劑作用一起考慮在整個體系之內，并且用量子力學和經典力學兩種方法探討了所有可能影響催化路徑的因素。其中，量子力學包含了酶-底物鍵的斷裂，底物與酶結合時電荷的重新分布；而經典力學部分則考慮了酶和底物之間的立體作用能和靜電作用能。綜合考慮以上兩點，兩位作者以一種水解酶裂解糖苷鍵為實例，首次進行了水解酶-糖苷這個復雜化學體系多尺度模型的理論計算（圖1）。如今復雜化學體系的QM/MM方法已經被廣泛應用到酶-底物催化反應，有機反應以及DNA/RNA的相關研究中去。

那么，如何建立一個合理的多尺度復雜模型？科學家們和軟件工程師們通力合作開發出了各種功能強大的分子建模和可視化軟件。對于小分子的構建，最為常用的為PerkinElmer公司下屬的劍橋軟件公司開發的ChemBioOffice？系列軟件，包括了ChemBioDraw？和ChemBio 3D？兩個模塊（圖2）。當在軟件窗口的右側ChemDraw？面板畫出感興趣的分子后，左邊的窗口就會立即顯示出分子的3D模型。本軟件還包括了其他很多內容，例如對分子進行簡單的幾何結構優化操作或者分子動力學計算，根據計算結果畫出分子的部分電荷、分子軌道等信息。

GaussView？是Gaussian公司開發的用于分子建模的軟件包，目前已經更新到GaussView5.0b版本。此軟件包的功能類似于ChemBioOffice？，該軟件并不如ChemBioOffice？那樣還具有計算功能，而只是作為量子化學計算軟件Gaussian？的圖形輸入接口，圖3是利用GaussView？創建了聯苯分子，當利用Gaussian？軟件對分子進行計算完畢之后，也能夠展示分子軌道的圖形。

以上兩種軟件不僅可以在各自的軟件內部進行計算，而且ChemBioOffice？軟件還提供了Gaussian？計算軟件的接口。我們可以在ChemBioOffice？中構建完小分子，并設置運行參數之后在Gaussian？中進行對應的計算。

在一個復雜化學體系中，往往還要涉及到生物大分子的構建。現在科學家們已經構建起了大分子結構庫，最著名就是由美國布魯克海文（Brookhaven）國家實驗室建立的蛋白質數據庫（Protein Data Bank，http：// www.rcsb.org）。庫內包含了蛋白質、多肽、DNA、RNA等95644個晶體結構數據。我們可以通過下載數據來得到生物大分子的晶體結構。

Accelrys公司開發的Discovery Studio Client？軟件能夠讀取從Protein Data Bank下載的pdb文件，如圖4展示的是Discovery Studio Client？的界面，展示了人體血清白蛋白和一種DNA的結構。

此外，Discovery Studio Client？還具有將小分子和大分子組裝結合在一起的功能，如圖5分別是將一種長鏈的污染物分子結合到了脂肪酸結合酶和人體血清白蛋白中，這就完成了一個復雜化學體系的模型構建。

VMD？軟件也是一種常用的可視化軟件，相對于Discovery Studio Client？，其功能更側重于動態展現動力學情況下分子的運動和形變情況。圖6則是VMD？軟件的界面以及其展示的人體血清白蛋白分子和DNA分子。

在分子建模完成之后，就可以對一個建立完成的化學體系進行理論的計算，預測這個復雜化學體系的物理化學性質。對于一個多尺度模型的計算，計算方法的選擇也是多尺度的。首先，對需要模擬的化學反應的區域要進行界定。在界定了這個區域之后，必須對這個區域內的分子進行高精度的量子化學計算，模擬或預測該區域內可能存在的化學鍵以及鍵的斷裂。在界定的反應區域之外，由于不牽涉到化學反應，所以不需要高精度的量子化學計算方法，而只需要相對簡單的半經驗的計算方法或者更簡單的分子力學方法進行計算。總而言之，這就是復雜化學體系多尺度模型的計算，即QM/MM計算。涉及量子化學部分的QM計算，需要用到包含量子化學計算的軟件，例如最著名的Gaussian？，GAMESS？等。在這些軟件中，也可以采用ONIOM方法[12]進行計算。

3 復雜化學體系多尺度模型建立的科學意義及其展望

結合理論以及計算化學發展本身的歷程來看，復雜化學體系多尺度模型具有十分重要的科學意義。首先，此模型的建立使我們從簡單分子的化學反應進入到了生物大分子體系的理論計算研究。利用理論計算這個強有力的工具，生命科學的奧秘將很快被解開，人們對生命科學背后的化學機制的認識將會上升到分子層面，對帶動化學，乃至生命科學學科具有舉足輕重的作用。其次，多尺度模型的建立也能夠促進理論和計算化學本身的發展，豐富理論和計算化學本身的內涵，并且隨著研究體系的進一步復雜化，將在現有的多尺度基礎上提出新的超尺度模型的可能。

此外，作為一門交叉學科，理論和計算化學的發展也勢必會帶動其他相關學科的進一步發展。90年代開始，納米學科蓬勃發展，各種新材料如雨后春筍般出現，得益于理論化學中平面波和贗勢（即將離子實的內部勢能用假想的勢能取代真實的勢能，但在求解波動方程時，不改變能量本征值和離子實之間區域的波函數）的發展，對具有周期性結構的晶體材料性質的模擬和預測也成為可能。目前，已經有Material Studio？、VASP？等多種模擬軟件。在藥物合成方面，計算機輔助藥物合成的概念已經深入人心（Computer-aided Drug Design）。顧名思義，計算機輔助藥物設計利用計算化學這個強有力的工具來發現或者研究具有生物活性的藥物分子的行為，其最基本的目標就是通過計算化學來預測一個分子與靶生物分子是否會結合，并且其結合能力有多強，能夠實現這一功能的軟件則包括了GOLD？、SYBYL？等等。

可以說，理論和計算化學已經成為輔助化學家們探索世界的重要工具，也成為了指引科學家探索未知世界的新羅盤。

參考文獻：

[1] Schrodinger E. An Undulatory Theory of the Mechanics of Atoms and Molecules. Phys. Rev.， 1926， 28， 1049～1070.

[2] Heitler， W. & London， F. Wechselwirkung Neutraler Atome und hom？opolare Bindung nach der Quantenmechanik. Zeitschrift fur Physic 1927， （44）： 455～472.

[3] Pauling， L. Electronic Structure of the Benzene Molecule. Nature， 1987： 325， 396.

[4] Levine， I. N. Quantum Chemistry （4th edition）， Englewood Cliffes， New Jersey： Prentice Hall.

[5] Mulliken， R. S. Electronic Structures of Polyatomic Molecules and Valence. II. General Considerations. Phys. Rev. 1932， （41）： 49～71.

[6] Hohenberg P.； Kohn， W. Inhomogeneous Electron Gas. Phys. Rev. 1964， （136）： B864～B871.

[7] Pople， J. A. Molecular Association in Liquids： II. A Theory of the Structure of Water. Proc. Royal Soc. A， 1951： 205， 163.

[8] Gaussian 09， Revision D.01， M. J. Frisch， G. W. Trucks， H. B. Schlegel， G. E. Scuseria， M. A. Robb， J. R. Cheeseman， G. Scalmani， V. Barone， B. Mennucci， G. A. Petersson， H. Nakatsuji， M. Caricato， X. Li， H. P. Hratchian， A. F. Izmaylov， J. Bloino， G. Zheng， J. L. Sonnenberg， M. Hada， M. Ehara， K. Toyota， R. Fukuda， J. Hasegawa， M. Ishida， T. Nakajima， Y. Honda， O. Kitao， H. Nakai， T. Vreven， J. A. Montgomery， Jr.， J. E. Peralta， F. Ogliaro， M. Bearpark， J. J. Heyd， E. Brothers， K. N. Kudin， V. N. Staroverov， R. Kobayashi， J. Normand， K. Raghavachari， A. Rendell， J. C. Burant， S. S. Iyengar， J. Tomasi， M. Cossi， N. Rega， J. M. Millam， M. Klene， J. E. Knox， J. B. Cross， V. Bakken， C. Adamo， J. Jaramillo， R. Gomperts， R. E. Stratmann， O. Yazyev， A. J. Austin， R. Cammi， C. Pomelli， J. W. Ochterski， R. L. Martin， K. Morokuma， V. G. Zakrzewski， G. A. Voth， P. Salvador， J. J. Dannenberg， S. Dapprich， A. D. Daniels， ？. Farkas， J. B. Foresman， J. V. Ortiz， J. Cioslowski， and D. J. Fox， Gaussian， Inc.， Wallingford CT， 2009.

[9] CHARMM： The Biomolecular Simulation Program， J. Comp. Chem. 30， 1545～1615 （2009）， by B. R. Brooks， C. L. Brooks III， A. D. Mackerell， L. Nilsson， R. J. Petrella， B. Roux， Y. Won， G. Archontis， C. Bartels， S. Boresch A. Caflisch， L. Caves， Q. Cui， A. R. Dinner， M. Feig， S. Fischer， J. Gao， M. Hodoscek， W. Im， K. Kuczera， T. Lazaridis， J. Ma， V. Ovchinnikov， E. Paci， R. W. Pastor， C. B. Post， J. Z. Pu， M. Schaefer， B. Tidor， R. M. Venable， H. L. Woodcock， X. Wu， W. Yang， D. M. York， and M. Karplus.

[10][11] Warshel， A.， Levitt， M. Theoretical Studies of Enzymic Reactions： Dielectric， Electrostatic and Stabilization of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysozyme. J. Mol. Biol.， 1976： 103， 227～249.

[12] Svensson， M.， Humber， S.， Froese， R. D. J.， Matsubara， T.， Sieber， S.， Morokuma， K. Oniom. A Multilayered Intergrated MO+MM Method for Geometry Optimizations and Single Point Energy Predictions. A Test for Diels-Alder Reactions and Pt（P（t-Bu）3）2+H2 Oxidative Addition. J. Phys. Chem.， 1996， （100）： 19357～19363.

[5] Mulliken， R. S. Electronic Structures of Polyatomic Molecules and Valence. II. General Considerations. Phys. Rev. 1932， （41）： 49～71.

[6] Hohenberg P.； Kohn， W. Inhomogeneous Electron Gas. Phys. Rev. 1964， （136）： B864～B871.

[7] Pople， J. A. Molecular Association in Liquids： II. A Theory of the Structure of Water. Proc. Royal Soc. A， 1951： 205， 163.

[8] Gaussian 09， Revision D.01， M. J. Frisch， G. W. Trucks， H. B. Schlegel， G. E. Scuseria， M. A. Robb， J. R. Cheeseman， G. Scalmani， V. Barone， B. Mennucci， G. A. Petersson， H. Nakatsuji， M. Caricato， X. Li， H. P. Hratchian， A. F. Izmaylov， J. Bloino， G. Zheng， J. L. Sonnenberg， M. Hada， M. Ehara， K. Toyota， R. Fukuda， J. Hasegawa， M. Ishida， T. Nakajima， Y. Honda， O. Kitao， H. Nakai， T. Vreven， J. A. Montgomery， Jr.， J. E. Peralta， F. Ogliaro， M. Bearpark， J. J. Heyd， E. Brothers， K. N. Kudin， V. N. Staroverov， R. Kobayashi， J. Normand， K. Raghavachari， A. Rendell， J. C. Burant， S. S. Iyengar， J. Tomasi， M. Cossi， N. Rega， J. M. Millam， M. Klene， J. E. Knox， J. B. Cross， V. Bakken， C. Adamo， J. Jaramillo， R. Gomperts， R. E. Stratmann， O. Yazyev， A. J. Austin， R. Cammi， C. Pomelli， J. W. Ochterski， R. L. Martin， K. Morokuma， V. G. Zakrzewski， G. A. Voth， P. Salvador， J. J. Dannenberg， S. Dapprich， A. D. Daniels， ？. Farkas， J. B. Foresman， J. V. Ortiz， J. Cioslowski， and D. J. Fox， Gaussian， Inc.， Wallingford CT， 2009.

[9] CHARMM： The Biomolecular Simulation Program， J. Comp. Chem. 30， 1545～1615 （2009）， by B. R. Brooks， C. L. Brooks III， A. D. Mackerell， L. Nilsson， R. J. Petrella， B. Roux， Y. Won， G. Archontis， C. Bartels， S. Boresch A. Caflisch， L. Caves， Q. Cui， A. R. Dinner， M. Feig， S. Fischer， J. Gao， M. Hodoscek， W. Im， K. Kuczera， T. Lazaridis， J. Ma， V. Ovchinnikov， E. Paci， R. W. Pastor， C. B. Post， J. Z. Pu， M. Schaefer， B. Tidor， R. M. Venable， H. L. Woodcock， X. Wu， W. Yang， D. M. York， and M. Karplus.

[10][11] Warshel， A.， Levitt， M. Theoretical Studies of Enzymic Reactions： Dielectric， Electrostatic and Stabilization of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysozyme. J. Mol. Biol.， 1976： 103， 227～249.

[12] Svensson， M.， Humber， S.， Froese， R. D. J.， Matsubara， T.， Sieber， S.， Morokuma， K. Oniom. A Multilayered Intergrated MO+MM Method for Geometry Optimizations and Single Point Energy Predictions. A Test for Diels-Alder Reactions and Pt（P（t-Bu）3）2+H2 Oxidative Addition. J. Phys. Chem.， 1996， （100）： 19357～19363.

[5] Mulliken， R. S. Electronic Structures of Polyatomic Molecules and Valence. II. General Considerations. Phys. Rev. 1932， （41）： 49～71.

[6] Hohenberg P.； Kohn， W. Inhomogeneous Electron Gas. Phys. Rev. 1964， （136）： B864～B871.

[7] Pople， J. A. Molecular Association in Liquids： II. A Theory of the Structure of Water. Proc. Royal Soc. A， 1951： 205， 163.

[8] Gaussian 09， Revision D.01， M. J. Frisch， G. W. Trucks， H. B. Schlegel， G. E. Scuseria， M. A. Robb， J. R. Cheeseman， G. Scalmani， V. Barone， B. Mennucci， G. A. Petersson， H. Nakatsuji， M. Caricato， X. Li， H. P. Hratchian， A. F. Izmaylov， J. Bloino， G. Zheng， J. L. Sonnenberg， M. Hada， M. Ehara， K. Toyota， R. Fukuda， J. Hasegawa， M. Ishida， T. Nakajima， Y. Honda， O. Kitao， H. Nakai， T. Vreven， J. A. Montgomery， Jr.， J. E. Peralta， F. Ogliaro， M. Bearpark， J. J. Heyd， E. Brothers， K. N. Kudin， V. N. Staroverov， R. Kobayashi， J. Normand， K. Raghavachari， A. Rendell， J. C. Burant， S. S. Iyengar， J. Tomasi， M. Cossi， N. Rega， J. M. Millam， M. Klene， J. E. Knox， J. B. Cross， V. Bakken， C. Adamo， J. Jaramillo， R. Gomperts， R. E. Stratmann， O. Yazyev， A. J. Austin， R. Cammi， C. Pomelli， J. W. Ochterski， R. L. Martin， K. Morokuma， V. G. Zakrzewski， G. A. Voth， P. Salvador， J. J. Dannenberg， S. Dapprich， A. D. Daniels， ？. Farkas， J. B. Foresman， J. V. Ortiz， J. Cioslowski， and D. J. Fox， Gaussian， Inc.， Wallingford CT， 2009.

[9] CHARMM： The Biomolecular Simulation Program， J. Comp. Chem. 30， 1545～1615 （2009）， by B. R. Brooks， C. L. Brooks III， A. D. Mackerell， L. Nilsson， R. J. Petrella， B. Roux， Y. Won， G. Archontis， C. Bartels， S. Boresch A. Caflisch， L. Caves， Q. Cui， A. R. Dinner， M. Feig， S. Fischer， J. Gao， M. Hodoscek， W. Im， K. Kuczera， T. Lazaridis， J. Ma， V. Ovchinnikov， E. Paci， R. W. Pastor， C. B. Post， J. Z. Pu， M. Schaefer， B. Tidor， R. M. Venable， H. L. Woodcock， X. Wu， W. Yang， D. M. York， and M. Karplus.

[10][11] Warshel， A.， Levitt， M. Theoretical Studies of Enzymic Reactions： Dielectric， Electrostatic and Stabilization of the Carbonium Ion in the Reaction of Lysozyme. J. Mol. Biol.， 1976： 103， 227～249.

[12] Svensson， M.， Humber， S.， Froese， R. D. J.， Matsubara， T.， Sieber， S.， Morokuma， K. Oniom. A Multilayered Intergrated MO+MM Method for Geometry Optimizations and Single Point Energy Predictions. A Test for Diels-Alder Reactions and Pt（P（t-Bu）3）2+H2 Oxidative Addition. J. Phys. Chem.， 1996， （100）： 19357～19363.