新一代藥物洗脫支架及其抗血栓形成的作用

歐陽墉，歐陽雪暉，張學軍，王智勇

·專論Special comment·

新一代藥物洗脫支架及其抗血栓形成的作用

歐陽墉，歐陽雪暉，張學軍，王智勇

本文旨在使介入放射學科醫師，特別是從事經皮冠狀動脈介入治療的心內科醫師，對多種新一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DESs）及其抗血栓形成的作用或降低支架內血栓形成（stent thrombosis，ST）發病率的功效有更多的認知。為此，通過近期文獻復習和研發產業/市場調研后，對第1代DESs并發ST的主要相關因素作了扼要的回顧性分析。繼而，對近年來從技術革新和材料的更新/改進著手，成功研發出具有抗血栓形成作用的多種新一代DESs，包括支架平臺材料和構型、載入藥物、載體和載藥技術的更新或改進等，依序以圖文相結合的方式進行了綜合性闡述。此外，對生物全降解性DESs的研發和前景也作了簡要的探討。

經皮冠狀動脈介入治療；藥物洗脫支架；納米材料和納米技術；全降解性藥物洗脫支架；支架內血栓形成

20世紀末至21世紀初，第一代藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DESs）問世，當時經美國FDA批準用于冠狀動脈的第一代DESs有西羅莫司洗脫支架（sirolimus-eluting stent SES）和紫杉醇洗脫支架（paclitaxel-eluting stent，PES）。然而，隨著經皮冠狀動脈介入治療的發展和第一代DESs的普及應用，支架內血栓形成（stent thrombosis，ST），特別是晚期和超晚期支架內血栓形成（late stent thrombosis，LST；very late stent thrombosis，VLST），發病率漸見增多，雖然文獻報道其發病率并不高（LST 0.1%～0.6%，VLST 0.9%），但其病死率可高達40%，致使第一代DESs的臨床應用安全性和遠期療效備受質疑［1-2］。近年來，在第一代DESs并發ST的機制研究基礎上，國內外研發產業從技術革新和材料的更新/改進著手，研發出具有抗血栓形成作用的多種新一代DESs，其中多數通過了多中心臨床試驗或注冊研究并進入商售市場。筆者通過近期文獻和研發產業/市場的深入調研后，于本文中先對第一代DESs并發ST的主要相關因素作了扼要的回顧性分析，繼而對目前國內外市售的具有抗血栓形成作用的多種新一代DESs的研發現狀，包括支架平臺材料和構型、載入藥物、載體和載藥技術的更新/改進以及納米材料和納米技術的應用等，依序以圖文相結合的方式進行了綜合性闡述。此外，對生物全降解性DESs的研發和前景也作了簡要的探討。

1 第一代DESs并發ST的主要相關因素

第一代DESs（SES和PES）的支架內血栓形成機制尚未能完全明確，涉及許多因素，目前認為有下列3個主要相關因素：①載入藥物所致的靶血管再內皮化延遲以及凝血和纖溶系統失衡：主要是由于載入的抗增殖藥物（西羅莫司、紫杉醇）在抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移的同時，也抑制了血管內皮細胞再生，并通過影響內皮祖細胞的數量和功能，進一步延緩靶血管的再內皮化過程，導致第一代DESs植入術后的以“再內皮化不全和纖維素持續沉積”為特點的延遲修復，增加了LST和VLST的風險［1-2］。從Ikenaga等［3］和Guagliumi等［4］通過光學相干斷層成像、血管鏡和血管超聲成像對植入第一代DESs的冠狀動脈病變患者活體觀察、Nakazawa等［5］對174例植入第一代DESs的冠狀動脈病變死亡患者尸檢結果、以及張琳等［6］的動物實驗研究，都得到了充分證實。同時，易于穿透血管壁并滯留于血管壁組織內的西羅莫司或紫杉醇，還可促進纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的高表達，和組織型纖溶酶原激活劑（tissue type plasminogen activator，t-PA）的低表達，從而導致機體凝血和纖溶系統穩態平衡的破壞，也構成第一代DESs植入術后并發ST的潛在因素［7-9］。②載藥涂層引起靶血管組織的過敏反應或（和）炎性反應：第一代DESs的載藥涂層皆為非降解性高分子共聚物，長期滯留于血管壁組織可引起過敏反應或（和）炎性反應，最終導致ST。Nakazawa等［5］和Nebeker等[10]在植入第一代DESs的冠狀動脈病變死亡患者尸檢中均發現靶血管局部組織有大量CD45陽性淋巴細胞和嗜酸粒細胞浸潤，從組織上得到了證實。③支架平臺材料和構型以及其植入技術：第一代DESs的支架平臺皆由支撐力（徑向強度）較低和彈性模量較大（柔順性較差）的醫用不銹鋼（316LSS）制成，植入迂曲鈣化的狹窄血管后，本身就易引起貼壁不良和支架局部擴張不全，直接影響血管的再內皮化；此外，由于初期制作技術和工藝的限制，第一代DESs的316LSS支架平臺構型也不夠精細（如支架桿直徑較大、間距較小），支架植入術后繼發的異常血液流變學變化將促進局部的血小板凝聚而形成血栓，尤其于支架桿落疊處（2倍支架桿厚度）更為明顯［11］。Wilson等［12］對豬冠狀動脈串聯植入第一代SES和PES的實驗結果證實，支架桿重疊段明顯的慢性炎性反應、內皮化延遲和纖維素沉積最終導致局部血管修復延遲和LST，并認為是由于重疊段局部血管壁組織蓄積了雙倍劑量的藥物和聚合物所致。臨床實踐也證實：對彌漫性長狹窄的冠狀動脈病變患者施行第一代DESs串聯植入治療，將增加LST和再狹窄的風險［13］。

2 新一代DESs的研究和開發現狀

綜上所述，國內外學者主要從下列3個關鍵因素著手研究和開發：①支架平臺材料和構型的更新或改進；②載入藥物的更新；③載體和載藥技術的更新或改進。但是，對上述3方面都作了更新或改進的新一代DESs為數很少，多數只對其中1個或2個因素作了更新或改進；所以，各種新一代DESs抗血栓形成的作用或降低ST發病率的功效程度不一。

2.1 支架平臺材料和構型的更新或改進

現今市售的新一代DESs仍然采用金屬/合金支架平臺，但已有不少新一代DESs采用鈷合金材料取代316LSS，如鈷鉻合金（cobalt-chromium alloy，CoCr）、鉑鉻合金（platinum-chromium alloy，PtCr）等。與316LSS比較，CoCr具有更好的物理和機械性能，如更高的拉伸強度和屈服強度（約高出316LSS 3倍）、較低的彈性模量、較高的密度和非鐵磁性等；因此，應用現今計算機輔助設計的精密機械和自動化激光切割加工等技術，則可用更纖細、徑向強度更高的CoCr支架梁構建成多節段連接更好的開環型支架［14］。新一代DESs采用這種更細、更強和更柔順的CoCr支架平臺，不僅便于輸送到位、利于X線下監蹤（可視性好）和MRI隨訪，而且可降低ST發病率。例如，Firebird 2 SES（Microport，上海）由于采用了CoCr TANGOTM支架平臺，較之其第一代Firebird SES（采用316LSSMUSTANGTM支架平臺），支架梁厚度由0.004 5英寸減小為0.003 4英寸，金屬覆蓋率（MCE）由15%降為11.6%～13.7%，但徑向強度提高了15%、柔順性增加34%，多中心前瞻性臨床注冊（5 084例）研究結果還證實Firebird 2 SES植入術后1年和2年的LST和VLST分別下降至0.54%和0.64%［15］（圖1）。除Firebird 2 SES以外，目前商售的新一代DESs中采用CoCr支架平臺者還有：Endeavor DES和Resolute DES（Medtronic，US）；Xience V DES和Xience PRIME DES（Abbott，US）；部分國產新一代DESs，如Tivoli SES、Noya SES和Helios SES等。鈷合金中之PtCr的物理和機械性能更優于CoCr，但由于價格昂貴而較少應用。新近研發的PROMUSTMElementTMDES（Boston Scientific，US），是目前唯一以PtCr支架為平臺的新一代商售DES，具有更薄的支架梁厚度（0.003 2英寸）和新穎構型（如更短節段以反式雙螺旋連接、支架梁頂端的巢式設計），與上述用CoCr支臺平臺的新一代DESs比較，PROMUSTMElementTMDES的徑向強度高出80%，彈性回縮減少30%，X線下可視性更好（鉑密度是鈷或鉻的2倍以上），并具有更佳的柔順性和輸送性能，更有利于降低ST風險（圖2）。

圖1 Firebird 2 DES與Firebird DES比較

圖2 PROMUSTMElementTMPtCr DES

2.2 載入藥物的更新

第一代SES和PES所載入的抗增殖藥物（西羅莫司、紫杉醇），雖已有研究證實其延遲血管內皮細胞再生并增加ST的風險，但新一代DESs中多數仍采用它們作為載入藥物。僅有少數新一代DESs應用了西羅莫司的衍生物，如依維莫司（everolimus）、佐他莫司（zotarolimus或ABT-578）、拜爾莫司（biolimus A9）、他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（pimecrolimus）等；與西羅莫司比較，它們具有更強的親脂性而有利于發揮藥物的局部作用，臨床應用也觀察到植入這類載有新藥的新一代DESs的患者，其血管再內皮化延遲現象減輕，LST和VLST的發病率皆顯著降低［16］。目前，市售的有：Xience V和Xience PRIME依維莫司洗脫支架；Endeavor和Resolute佐他莫司洗脫支架；PROMUSTMElementTM依維莫司洗脫支架等。另外，新型降血脂、防治動脈粥樣硬化的他汀類藥物，特別是對人冠狀動脈平滑肌細胞增殖有更強抑制作用的匹伐他汀（pitavastatin），近年已被用于聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒（NP）涂層DES的載入藥物［14］，動物實驗結果顯示其血管再內皮化過程和內膜增生程度皆優于第一代SES，有利于降低ST風險（圖3）。

2.3 載體和載藥技術的更新或改進

目前，依據載體和載藥技術上的不同，新一代DESs可分為聚合物載藥涂層DES、無聚合物載體DES和兩者相結合的混合型載體DES，其中少數新一代DESs應用納米材料/技術對涂層載體或載藥技術作了更新或改進。

圖3 匹伐他汀PLGA納米粒子涂層支架

2.3.1 聚合物載藥涂層DES新一代DESs的聚合物載藥涂層作了以下更新或改進：①改用可降解性聚合物作為載藥涂層，如聚乳酸（PLA）、聚左旋乳酸（PLLA）、聚右旋/左旋乳酸（PDLLA）、PLGA等，并多采用非對稱性藥物涂層工藝（涂于支架桿的血管壁面），更有效的作用于血管壁組織，抑制其內膜增生；而且，DES植入6～9個月后聚合物可完全降解為二氧化碳和水，只留下金屬/合金裸支架，減少了聚合物載體引發的局部血管壁組織的過敏反應或（和）炎性反應，從而降低ST的發生風險。例如：采用可降解性聚合物載藥涂層的biolimus A9 DES（Biosensers International公司，新加坡）與第一代DESs相比較，可明顯減少對血管再內皮化的延緩作用，2年的ST發病率降低74%；采用可降解性聚合物載藥涂層的EXCEL SES（吉威公司，山東）的多中心注冊研究（CREATE）5年結果證實：0～1年、＞1年和0～5年的ST發病率分別下降為0.5%、0.6%和1.1%［17-18］（圖4）。目前，采用可降解性聚合物載藥涂層的新一代DESs商售產品還有PROMUSTMElementTM依維莫司洗脫支架以及不少國產新一代DESs，包括：BuMA SES；Helios SES；Cordimax SES；Tivoli SES；Noya SES等。②改用生物相容性更好的高分子共聚物作為載藥涂層，例如：Firebird 2 SES采用的苯乙烯-異丁烯-苯乙烯共聚物（poly styreneb-isobutylene-b-styrene，SIBS）涂層；Xience V和Xience PRIME DES采用的丙烯酸/氟多聚物涂層；Endeavor DES采用的親水磷酸膽堿（PC）多聚物涂層以及Resolute DES采用的BioLinx多聚物涂層（含親水乙烯基吡咯酮外涂層和親脂中間層）（圖5）等。上述各種多聚物載藥涂層雖然都不可降解，但具有更好的生物兼容性，不僅具有較少的炎性反應和低血栓風險，而且可延長藥物的釋放時間［19］。

圖4 EXCEL可降解聚合物DES

圖5 Resolute多聚物涂層DES

2.3.2 無聚合物載體DES近年來有些研發產業摒棄高分子共聚物載藥涂層，而在支架桿表面用激光雕鉆出多數凹槽（孔）或以化學腐蝕法形成多數微小盲孔，再以共價鍵、結晶或化學沉淀等方法將藥物直接存儲于其中，并通過小孔孔徑大小或表面張力來控釋藥物。與第一代聚合物載藥涂層DES相比較的動物實驗證實：無聚合物載體DES表面附著的纖維蛋白和炎性細胞減少，能更持久的抑制內膜增生，促進修復，降低ST發病率［20］；但是，Zhang等［21］對167例隨機植入無聚合物載體PES或可降解性載藥涂層SES患者的隨訪觀察，發現兩組支架植入術后1年的ST發病率無明顯差異。目前，新一代無聚合物載體DES的商售產品有：Resolute DES；垠藝（Yinyi）無聚合物載體PES（遼寧生物醫學材料研發中心，大連）（圖6）等。

2.3.3 混合型載體DES其藥物載入方式是上述兩種載藥技術的結合，如新一代Firehawk靶向SES（Microport，上海），其構型是在CoCr支架桿的外側壁（近血管壁面）上雕刻出的凹槽中充填可降解的PDLLA載藥涂層，以達到減少西羅莫司的載入量和靶向作用于血管壁的目的，而且由于藥物涂層僅限于支架桿外表面槽內，無藥涂層的各個表面保持裸支架的物化特性；從而在明顯抑制內膜增生的同時，可減小對血管再內皮化延遲的不良影響，降低ST的發病率［22］（圖7）。

圖6 垠藝（Yinyi）PES

圖7 Firehawk靶向SES

2.3.4 納米材料/技術在新一代DESs的載體或載藥技術上的應用納米材料由于其固有的納米效應而呈現與同質塊體材料明顯不同的物化特性，如更大的比表面積和更強的表面結合能、材料強度和硬度增高的同時兼有超塑性和超延展性等；而且，納米材料與高分子聚合物以納米技術制備成的納米復合材料，還可發生改性而獲得所需求的物化性能。因此，納米材料/技術已被廣泛用于現代醫療和新興生物醫學工程［14，23］。然而，時至今日，納米材料/技術尚未見有作為新一代DESs支架平臺材料的報道，僅被用于少數新一代DESs的涂層載體或載藥技術上，例如：新一代DESs中之BuMA SES（賽諾公司，天津），采用電化學接枝技術在支架表面建立了一層納米級（100～200 nm）厚度的聚甲基丙烯酸丁酯（polybutylmethacrylate，PBMA）底涂層，由于納米材料表面效應而增強了載藥涂層的牢固度，減少了支架裝載或擴張過程中的涂層龜裂或脫落，同時還可抑制金屬支架的重金屬離子釋放而減少炎性反應，皆有利于支架植入術后的再內皮化和降低LST的發生概率；動物實驗（與第一代SES比較）和臨床研究（與Endeavor DES比較）均表明BuMA SES植入術后的再內皮化過程明顯優于對照組，其后在116例急性冠狀動脈綜合征患者的臨床應用研究中，9個月隨訪結果表明國產BuMA SES與進口的Xience V DES相當［24］（圖8）。還有新一代Nanoplus SES（樂譜公司，北京）之藥物載體為布滿于支架桿表面的納米級微孔，由于納米材料的表面效應而使其具有更大的比表面積和更強的表面結合能，從而可高效載藥、牢固吸附并緩慢釋放，降低ST的發生概率［23］（圖9）。此外，近年還有兩組應用納米材料或應用納米技術改性材料作為新一代DESs的涂層載體的動物實驗研究報道［14］：其一是2012年熊筱偉等對Firebird 2 SES的多聚物涂層載體SIBS進行納米技術改性后制備成的一種新型SIBSSES，另外一個是同年趙鋼等研發出的載有匹伐他汀的PLGA納米粒涂層DES（見圖3），兩者均經動物實驗證實在抑制內膜增生的同時并不延遲（甚而可促進）血管再內皮化過程，從而可降低并發ST的風險；但是，兩者的臨床應用以及其長期療效和安全性，還有待進一步的研究。

圖8 BuMA SES

圖9 NanoplusSES

3 生物全降解性藥物洗脫支架的研發和前景

前述的新一代DESs植入后，雖然能更長久的使狹窄的冠狀動脈保持再通，但其金屬/合金支架平臺將作為金屬異物終身殘留于靶血管壁組織中，成為體內一永久性安全隱患；因此，生物全降解性藥物洗脫支架（bio-degradable drug-eluting stent，BDDES）的研究和開發，一直是國內外研發機構/產業的研究熱點。近年來，采用可降解性高分子共聚物材料，已研發出多種BDDES，主要包括：以PLLA為支架平臺和載有依維莫司的PDLLA涂層制成的BVSBDDES；以聚碳酸酯（PC）為支架平臺載有西羅莫司的ReZolve BDDES；以及以BHA水楊酸為支架平臺載有西羅莫司的BTIBDDES等。它們之中，以BVSBDDES較為成熟，已成功地進行了動物實驗和臨床試驗研究，并初步應用于冠狀動脈狹窄患者且有較長期的隨訪觀察結果。例如：經改良后的BVS BDDES（Revision 1.0和1.1型，Abbott，US），可使其在降解時間不變的條件下徑向強度得以較長時間保持不變，提供更持久和均勻的支撐力和藥物釋放，近年已完成冠狀動脈狹窄患者的臨床試驗研究評估；植入術后2年隨訪觀察到支架完全降解、血管功能明顯恢復、無靶血管血運重建和ST事件出現，且隨訪至4年時仍未見ST發生，初步證實了其臨床應用療效和安全性［14，25］（圖10）。但是，與以金屬/合金支架為支架平臺的新一代DESs相比較，BDDES的徑向強度仍顯不足、且X線下可視性差而不利于監蹤和準確到位，有待進一步研究予以解決。采用生物醫用鎂合金或鐵基合金研發成的可降解（或可吸收）性支架（bio-degradable stent，BDS），近年也取得了不少進展。然而，近年完成的PROGRESS-AMS臨床試驗結果表明［26］：鎂合金BDS于植入術后4個月即降解完畢，1年隨訪期間雖無ST形成，但靶血管血運重建率高達45%；血管內超聲檢查和血管造影證實是由于支架過快降解使靶血管得不到足夠支撐力而致早期彈性回縮所致，并指出為減少內膜增生，支架必須攜載抗增殖藥物。采用鐵基合金制成的BDS，經動物實驗研究表明其有良好的生物相容性和安全性，但其降解速度過慢，點蝕狀降解方式又易使支架徑向強度降低，且為鐵磁性材料（MRI相容性差），故迄今尚未進入臨床試驗研究［14］。因而，目前采用生物醫用鎂合金或鐵基合金制備成載藥的BDDES的條件尚不夠成熟，更需將來深入的研究和開發。

圖10 BVSBDDES

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The new generation drug-eluting stents and their effects of anti-thrombosis

OUYANG Yong， OUYANG Xue-hui，ZHANG Xue-jun，WANG Zhi-yong.Department of Interventional Radiology，People’s Hospital of Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010017，China

ZHANGXue-jun，E-mail:zhxj0208@sohu.com

This paper aims tomake a comprehensive review about the new generation drug-eluting stents and their effects of anti-thrombosis to decrease stent thrombosis（ST），which are very helpful for interventional radiologists，especially for cardiologists who are engaged in percutaneous coronary interventional therapy.Based on the review of recently published academ ic papers and the investigation of the manufacturers and market of stent，themain factors related to ST complication which is associated with new generation drug-eluting stents are retrospectively and briefly analyzed.Besides，a variety of new generation drug-eluting stents with anti-thrombosis effect that are being successfully developed recently with new technology and new materials，including the renewal or improvement of the stent platform，loaded drug，carrier and its loading technology，etc.are comprehensively described in this paper in a combination way of vivid pictureswith corresponding essay.In addition，the development and the prospect in clinical app lication of biodegradable drug-eluting stents are also briefly discussed in this paper.（J Intervent Radiol，2014，23：369-375）

percutaneous coronary intervention；drug-eluting stent；nanomaterial and nanotechnology；biodegradable drug-eluting stent；in-stent thrombosis

R979.1

A

1008-794X（2014）-05-0369-07

2012-12-12）

（本文編輯：侯虹魯）

10.3969／j.issn.1008-794X.2014.05.001

010070呼和浩特內蒙古自治區人民醫院介入放射科（歐陽墉、歐陽雪暉、張學軍），心臟介入科（王智勇）

張學軍E-mail：zhxj0208@sohu.com