2-氯-3-氨基吡啶合成

楊維清 鄒浩（西華大學(xué)物理與化學(xué)學(xué)院 四川 成都 610039）

鹵代氨基吡啶是重要精細(xì)化工中間體，在醫(yī)藥與農(nóng)藥等領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[1-5]。2-氯-3-氨基吡啶

啶(1)，醫(yī)藥上作為合成S1P1受體興奮劑的重要中間體[6]，而具有重要用途。以3-氨基吡啶為原料，采用氯氣[7]或者NCS[8]氯化，由于氨基的鄰對(duì)位定位效果，得到的多個(gè)單取代產(chǎn)物與雙取代產(chǎn)物的混合物：2-氯-3-氨基吡啶、4-氯-3-氨基吡啶、6-氯-3-氨基吡啶、2,4-二氯-3-氨基吡啶、2,6-二氯-3-氨基吡啶、4,6-二氯-3-氨基吡啶，無(wú)法得到純凈的2-氯-3-氨基吡啶，且分離這些同系物或者同分異構(gòu)體難度大。因此合成2-氯-3-氨基吡啶需要氨基在最后一步通過(guò)官能團(tuán)轉(zhuǎn)換獲得，以便于高選擇性地合成2-氯-3-氨基吡啶。正是基于這樣的思路進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)（圖1）：以2-氯煙酸（2）為起始原料，經(jīng)過(guò)酰化反應(yīng)得到活潑中間體2-氯-3-吡啶甲酰氯（3），該中間體不需要純化處理直接與氨水進(jìn)行反應(yīng)得到2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）中間體，中間體（4）進(jìn)一步通過(guò)霍夫曼降解反應(yīng)得到2-氯-3-氨基吡啶（1）。

圖1 以2-氯煙酸為原料合成2-氯-3-氨基吡啶的路線Fig.1 Sythesis of3-chloropyridin-2-amine from 3-chloropyridine-2-carboxylic acid

一、實(shí)驗(yàn)部分

1.實(shí)驗(yàn)試劑和儀器

核磁共振儀(BRUKER ADVANCE400MHz)，高效液相色譜(Agilent1100)，X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(鞏義市英峪予華儀器廠)，傅立葉變換紅外光譜儀(美國(guó)Niconet380)，安捷倫氣質(zhì)聯(lián)用儀(Agilent7890A/5975C)。2-氯煙酸(工業(yè)試劑，含量99%）為南京康滿林生物醫(yī)藥科技有限公司提供；其余試劑為分析純，買回即用，使用前未進(jìn)一步純化。

2.高效液相色譜分離條件

色譜柱為WondasilC18烷基柱 (250mm*4.6mm*5μm)。流動(dòng)相為乙腈-水（體積比85:15），等度洗脫，流速為1mL/min。待分析樣品用色譜乙腈配制成0.3mg/mL，進(jìn)樣量為5μL。紫外檢測(cè)器波長(zhǎng)230nm，柱溫25℃。

3.2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）的合成

2-氯煙酸31.5g(0.20mol)和氯化亞砜142.8g(1.2mol)，加熱到弱回流條件下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完后減壓蒸盡過(guò)量氯化亞砜，得到酰氯中間體粗品，將生成的酰氯中間體粗品分散于150 mL預(yù)先處理好的無(wú)水四氫呋喃中，形成酰氯四氫呋喃溶液，待用。在另一反應(yīng)瓶中，加入243.0g30%氨水，冷卻到5℃，將上述酰氯四氫呋喃溶液，緩慢滴加到氨水溶液中，滴加時(shí)30分鐘，滴加完后，緩慢升到室溫?cái)嚢?小時(shí)，用600mL氯仿分三次萃取，合并后的有機(jī)相用5%氫氧化鈉水溶液充分?jǐn)嚢柘礈?次，除去少量未反應(yīng)的酸及酰氯，用氯化銨水溶液洗滌一次，再用飽和食鹽水洗一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓除去萃取劑，得到2-氯-3-吡啶甲酰胺(4)粗品29.1g，粗品收率93.0%。該粗品不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，可以直接用于下一步降解反應(yīng)。產(chǎn)品經(jīng)過(guò)柱色譜純化（洗脫劑：乙酸乙酯/石油醚=1:10），干燥后，得到白色固體，高效液相色譜分析含量99.7%,熔點(diǎn)：161-163℃；1H NMR(CDCl3,400Mz)δ:6.65-6.75(m,2H,Ar-H),7.56(t,1H,Ar-H),12.48(bs,2H,NH2).

4.降解法合成2-氯-3-氨基吡啶(1)

在250mL三頸瓶中加入79g水，12.2g氫氧化鈉，冷卻到2～5℃，滴加20.8g溴（0.13mol），制備得到次溴酸鈉溶液，備用。在另一反應(yīng)瓶中，加入按照上述方法制備的2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）粗品15.6g(0.10mol)和65mL12%氫氧化鈉溶液，采用冰鹽浴，溫度降到5℃，在此溫度下滴加前述新制溴酸鈉水溶液，滴加完后自然升到室溫反應(yīng)1h，再升溫到75℃反應(yīng)2h，降到室溫，用450mL二氯甲烷分三次萃取，有機(jī)相鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫溶劑，得到棕色2-氯-3-氨基吡啶粗品。粗品采用環(huán)己烷和甲苯混合溶液重結(jié)晶，烘干得到灰白色2-氯-3-氨基吡啶（1）9.4g，收率73.1%，高效液相色譜分析含量99.1%。熔點(diǎn)：76-78℃；MS(ES):m/z=128.0[M+H]+;1H NMR(DMSO-d6,400Mz)δ:5.56(s,2H,NH2),7.10-7.15(m,2H,Ar-H),7.60(d,1H,Ar-H);13CNMR(CDCl3,400Mz)δ:141.5,136.0,135.0,123.7,121.8.

二、結(jié)果與討論

以2-氯煙酸為起始原料，經(jīng)過(guò)酰化反應(yīng)、霍夫曼降解反應(yīng)得到2-氯-3-氨基吡啶的整個(gè)合成路線中，對(duì)整個(gè)反應(yīng)收率、產(chǎn)品質(zhì)量影響最為顯著的是霍夫曼降解反應(yīng)。因此，在實(shí)驗(yàn)階段，對(duì)霍夫曼降解反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行了多方面的探索，并且發(fā)現(xiàn)霍夫曼降解試劑的種類及用量對(duì)該反應(yīng)影響明顯，典型實(shí)驗(yàn)結(jié)果：2-氯-3-吡啶甲酰胺(4)粗品15.6克(0.10mol)霍夫曼降解制備2-氯-3-氨基吡啶時(shí)，滴加過(guò)程控制溫度5℃，滴加完后升到75℃，反應(yīng)2小時(shí)，考察了不同霍夫曼降解試劑及用量對(duì)2-氯-3-氨基吡啶合成反應(yīng)的影響（表1）。從表中可以看出：相同條件下，霍夫曼降解試劑選擇次氯酸鈉收率比次溴酸鈉低得多（表1，序號(hào)1～2）；在選定霍夫曼降解試劑為次溴酸鈉條件下，當(dāng)次溴酸鈉當(dāng)量由1，逐漸增加到1.3時(shí)，反應(yīng)收率也在明顯上升；但是當(dāng)次溴酸鈉當(dāng)量由1.3，增加到1.5時(shí)，反應(yīng)收率變化不明顯（表1，序號(hào)3～5）。綜上所述，次溴酸鈉與底物摩爾比為1.3:1為較適宜比例。

表1 次溴酸鈉和化合物(4)摩爾比對(duì)收率的影響Table 1 Effectofratio NaBrO and intermediate(4)

結(jié)論

以2-氯煙酸（2）為起始原料，經(jīng)過(guò)酰化反應(yīng)得到2-氯-3-吡啶甲酰氯（3）活潑中間體，該中間體不需要純化處理直接與氨水進(jìn)行反應(yīng)得到2-氯-3-吡啶甲酰胺（4）中間體，粗品收率達(dá)到93%。中間體（4）進(jìn)一步通過(guò)霍夫曼降解反應(yīng)得到2-氯-3-氨基吡啶（1），單步反應(yīng)收率73.1%，三步總收率68%。該路線具有收率高、選擇性高、工業(yè)化應(yīng)用前景廣等優(yōu)點(diǎn)。

[1]Polshettiwar,V.;Varma,R.S.Greener and rapid access to bio-active heterocycles:Room temperature synthesis of pyrazoles and diazepines in aqueous medium[J].Tetrahedron Lett.2008,49,397–400.

[2]Ju Y.H.,Varma,R.S.Aqueous N-heterocyclization of prima?ry amines and hydrazines with dihalides:Microwave-assisted synthe?ses of N-azacycloalkanes,isoindole,pyrazole,pyrazolidine,and phthalazine derivatives[J].J.Org.Chem.2006,71,135-141.

[3]Kumar,D.;Chandra Sekhar,K.V.G.;Dhillon,H.et al.An expeditious synthesis of 1-aryl-4-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalines under solvent-free conditions using iodobenzene diacetate[J].Green.Chem.2004,6,156–157.

[4]R.Gupta,S.Paul,A.K.Gupta and P.L.Kachroo,Multicom?ponent Biginelli Synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones by grindstone technique and evaluation of their biolog-ical propertie[J].India.J.Chem.,1994,33B,888-891.

[5]Polshettiwar,V.;Varma,R.S.Greener and rapid access to bio-active heterocycles:Room temperature synthesis ofpyrazoles and diazepines in aqueous medium[J].Tetrahedron Lett.2008,49,397–400.

[6]CEE,Victor,J.,Frohn,Michael,J.,Niera,Susana,C.etal.S1P1 receptor agonists and use thereof[P],WO:2009154775A1,2009,12,23.

[7]Gunter,Mattern;Liestal,Switzerland.Process for the produc?tion of 2-amino-3-hydroxypyridine derivatives[P],US:4033975,1977,7,5.

[8]Kabri,Youssef;Crozet,Maxime D.;Primas,Nicolas;Vanelle,Patrice.One-pot chemoselective bis(suzuki-miyaura cross-coupling):Efficient access to 3,9-Bis[(hetero)aryl]-4H-pyrido[1,2-a]py?rimidin-4-one derivatives under microwave irradiation[J].European Journal of Organic Chemistry;2012,28,5595-5604.