α-硫辛酸對糖尿病周圍神經病變的療效及氧化應激的影響

陳若平，徐將，林海燕，陳國平，鮑溪荷，荊春艷，葉山東

（1.安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院內分泌科，合肥 230001；2.安徽省疾病預防控制中心急性傳染病防治科）

α-硫辛酸對糖尿病周圍神經病變的療效及氧化應激的影響

陳若平1，徐將1，林海燕1，陳國平2，鮑溪荷1，荊春艷1，葉山東1

（1.安徽醫科大學附屬省立醫院、安徽省立醫院內分泌科，合肥 230001；2.安徽省疾病預防控制中心急性傳染病防治科）

目的觀察α-硫辛酸（ALA）對2型糖尿病患者糖尿病周圍神經病變（DPN）的臨床療效，并觀察其對氧化應激的影響。方法48例DPN患者用隨機數字表法分為兩組，對照組24例予以甲鈷胺口服治療，觀察組24例予以ALA口服治療，療程6個月，比較兩組治療前后神經病變自覺癥狀問卷（TSS）評分，運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV），血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平。結果兩組患者治療后均較同組治療前TSS評分降低（P＜0.01）及神經傳導速度加快（P＜0.05）；觀察組治療前后TSS評分降低及神經傳導速度變化增加均較對照組顯著（P＜0.05）。觀察組治療后較治療前血清MDA水平顯著降低（P＜0.05），SOD和GSH-Px活性顯著增加（P＜0.05），而對照組治療前后差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組血清MDA、SOD和GSH-Px前后變化較對照組顯著（P＜0.05）。結論ALA可顯著改善患者臨床癥狀，提高神經傳導速度，減輕機體氧化應激，其療效優于甲鈷胺。

糖尿病神經病變；硫辛酸；氧化性應激；神經傳導

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病最常見 的慢性并發癥之一，其發生率占糖尿病患者50%以上，是糖尿病患者高致死致殘率的重要危險因素。DPN發病機制復雜，臨床表現多樣，臨床尚缺乏十分有效的防治措施。近來研究認為氧化應激是糖尿病慢性并發癥發生發展的中心環節，包括DPN，抗氧化應激成為臨床防治DNP的熱點。α-硫辛酸（ALA）屬于維生素B類化合物，有研究提示其可有效改善DPN癥狀體征［1-2］。本研究通過臨床試驗旨在觀察ALA對2型糖尿病（T2DM）并發DPN患者的臨床療效和抗氧化作用，并與甲鈷胺進行比較。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2009年6月至2010年9月在安徽省立醫院內分泌門診確診2型糖尿病并有明顯自發性疼痛和（或）麻木等神經病變癥狀的患者48例，男27例，女21例；年齡32～68歲，平均年齡（58.3±9.2）歲；用隨機數字表法將受試者分為對照組和觀察組，每組24例患者。所有患者均排除繼發性糖尿病，其他嚴重腎臟疾病、肝膽疾病，尿路感染和惡性腫瘤等。對照組和觀察組年齡、體質量指數（BMI）、血壓、空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（PPG）、血肌酐（Cr）及糖化血紅蛋白（HbA1c）比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有T2DM患者均糖尿病飲食、運動基礎上，予以口服降糖藥物或胰島素治療，將血糖控制在FPG＜8.0 mmol／L，PPG＜10 mmol／L。對照組每天口服甲鈷胺1.5 mg（山東魯抗辰欣藥業有限公司產），觀察組每天口服ALA 600 mg（山東煙臺只楚藥業有限公司產），療程均為6個月。患者均簽署知情同意書，治療方案經醫院倫理學會批準。

1.2.2 觀察指標 記錄研究對象性別、年齡、病程、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、癥狀和體征；采用葡萄糖氧化酶法測定FPG和PPG；采用離子交換層析法測定HbA1c；全自動生化分析儀測定血Cr和尿Cr，放射免疫法測定尿白蛋白；黃嘌呤氧化酶法測定血清丙二醛（MDA），硫代巴比妥酸法測定超氧化物歧化酶（SOD），DTNB顯色法測定谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）。

患者神經病變癥狀采用“神經病變主覺癥狀問卷（TSS）”對患者對下肢及足部疼痛、灼熱感、感覺異常、麻木4項癥狀的程度和頻率進行評分和匯總評估。運動神經傳導速度（MNCV）和感覺神經傳導速度（SNCV）采用丹麥Dantec Keypoint神經肌電圖儀測定，數據取雙側肢體傳導速度的平均值。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件，組間數據分析采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后差異分析采用配對t檢驗。

2 結果

2.1 兩組治療前后TSS評分比較 治療前兩組患者TSS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者治療后與治療前相比較，TSS總評分均明顯減少，觀察組疼痛、麻木、灼熱感及感覺異常4項陽性癥狀評分較前均明顯改善（P＜0.01），對照組除疼痛癥狀評分無顯著變化外（P＞0.05），余麻木、灼熱感及感覺異常癥狀均較治療前顯著改善（P＜0.01）；治療后觀察組疼痛、麻木和灼熱感癥狀評分及TSS總評分下降率較對照組明顯，差異有統計學意義（P＜0.01），見表1。

2.2 兩組治療前后神經傳導速度比較 兩組患者治療前神經傳導速度比較均差異無統計學意義（P＞0.05）。治療6月后，兩組患者SNCV及MNCV均較治療前明顯增快（P＜0.05），但對照組治療前后腓總神經傳導速度比較差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后觀察組腓總神經和脛神經的SNCV傳導速度增加率較對照組明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組MNCV傳導速度增加率差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者治療前后TSS評分比較（±s，分）

表1 兩組患者治療前后TSS評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療后比較，bP＜0.01

組別 例數 疼痛治療前 治療后麻木治療前 治療后灼熱感治療前 治療后感覺異常治療前 治療后總評分治療前 治療后對照組 24 1.42±1.02 1.25±0.74 2.04±1.00 1.08±0.78a1.54±1.10 0.88±0.99a2.04±1.20 1.17±1.09a7.04±3.03 4.38±2.37a觀察組 24 1.50±0.98 0.88±0.85ab2.33±0.76 0.96±0.95ab1.38±0.88 0.42±0.78ab1.79±1.78 0.96±0.91a7.04±2.69 3.29±1.83ab

表2 兩組患者治療前后神經傳導速度比較（±s，m／s）

表2 兩組患者治療前后神經傳導速度比較（±s，m／s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 正中神經的SNCV治療前 治療后腓總神經的SNCV治療前 治療后脛神經的SNCV治療前 治療后腓總神經的SNCV治療前 治療后脛神經的SNCV治療前 治療后對照組 24 45.08±6.13 48.85±4.97a45.04±6.29 46.46±6.89 33.38±4.45 35.71±4.33a43.88±3.01 45.65±3.44a41.87±2.76 44.29±3.21a觀察組 24 46.40±6.38 48.73±5.30a45.19±5.03 47.96±4.69ab33.80±5.85 37.51±5.77ab42.90±5.11 44.68±5.51a42.90±4.63 45.41±3.91a

表3 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后氧化應激指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別 例數 MDA（μmol／L）治療前 治療后SOD（u／mL）治療前 治療后GSH-Px（酶活力單位）治療前 治療后對照組 24 3.88±1.64 3.85±2.14 56.25±10.13 57.02±9.84 354.79±68.38 370.46±70.44觀察組 24 3.91±1.57 3.18±1.17ab 56.88±9.79 68.04±9.20ab356.43±57.38 401.07±63.06ab

2.3 兩組治療前后氧化應激指標變化 兩組患者治療前氧化應激指標MDA、SOD及GSH-Px水平差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組分別采用甲鈷胺或ALA治療6月后，觀察組患者較治療前SOD活力顯著升高，MDA含量顯著降低，GSH-Px活力顯著升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但對照組治療前后MDA、SOD及GSH-Px水平變化差異無統計學意義。兩組患者治療后氧化應激指標MDA、SOD及GSH-Px水平差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

近年來，細胞線粒體電子呼吸鏈超氧化物產生過多導致氧化應激損傷被認為是包括DPN在內的糖尿病慢性并發癥的共同機制［3］。長期高血糖通過機體氧化應激增加，脂質過氧化物和活性氧產生增多，使糖基化終末產物異常增加，微血管內皮損傷、滋養神經微血管缺血缺氧，導致神經營養障礙，多元醇代謝紊亂、神經因子減少、肌醇減少，進而周圍神經軸突萎縮變性、髓鞘節段性或彌散性皺縮或脫髓鞘病變［4-5］。甲鈷胺是甲基轉移酶輔酶，是目前臨床常用治療DPN藥物，其可直接轉入神經細胞、促進軸索內蛋白質合成，促進神經髓鞘主要結構磷脂酰膽堿的合成，提高髓鞘的形成，加快損傷神經修復［6-7］。本研究對照組表明口服甲鈷胺治療可降低患者TSS評分，加快除腓總神經外多個感覺與運動神經傳導速度。ALA是一種強抗氧化劑，多項研究證實其可改善DPN臨床癥狀；本研究觀察組我們嚴格控制血糖基礎上連續口服應用ALA治療6月也證實其顯著提高感覺神經和運動神經傳導速度，明顯改善T2DM患者疼痛、麻木、灼熱感和感覺異常癥狀，其臨床療效優于甲鈷胺，與國內外研究相一致［2-3，8-10］。

ALA是線粒體酶系復合物的輔助因子，其在體內可轉化為還原型二氫硫辛酸（DHLA），兩者均為強抗氧化劑［11-12］。ALA與DHLA在體內可直接清除以超氧陰離子為代表自由基和活性氧；并可還原再生谷胱甘肽（GSH）、維生素C、維生素E等維持機體內抗氧化劑水平，減輕脂質過氧化［5］。SOD能清除超氧陰離子保護細胞免受損傷，對機體氧化與抗氧化平衡具有重要作用；MDA是脂質過氧化物產物，可反映體內脂質過氧化程度；GSH-Px可清除活性氧和自由基誘發的脂質過氧化，促進過氧化氫與還原型GSH反應生成氧化型GSH，保護細胞膜結構和功能的完整性。本研究顯示ALA治療后患者患者神經傳導速度加快同時患者血清SOD活力、GSH-Px水平顯著提高，血清MDA含量較前明顯減少，提示ALA可有效提高機體抗氧化應激能力，抑制脂質過氧化，表明ALA對DPN的臨床療效與改善機體氧化應激相關。

因此，在嚴格控制血糖基礎上予以ALA長期治療可顯著提高機體抗氧化應激能力，顯著改善周圍神經的臨床癥狀，提高神經傳導速度，保護DPN的神經損傷，對改善糖尿病患者生活質量有益。

［1］ Ametov AS，Barinov A，Dyck PJ，et al.The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with alphalipoic acid：the SYDNEY trial［J］.Diabetes Care，2003，26（3）：770-776.

［2］ Ziegler D，Nowak H，Kempler P，etal.Treatmentof symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid：ameta-analysis［J］.DiabetMed，2004，21（2）：114-121.

［3］ Brownlee M.Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications［J］.Ature，2001，414（6865）：813-820.

［4］ Kubo E，Urakami T，Fatma N，et al.Polyol pathway-dependent osmotic and oxidative stresses in aldose reductase-mediated apoptosis in human lens epithelial cells：role of AOP2［J］.Biochem Biophys Res Commun，2004，314（4）：1050-1056.

［5］ 章曉燕，劉芳，賈偉平.硫辛酸與糖尿病周圍神經病變［J］.國外醫學：內分泌學分冊，2005，25（4）：262-264.

［6］ Zin CS，Nissen LM，Smith MT，et al.An update on the pharmacological management of post-herpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy［J］.CNSDrugs，2008，22（5）：417-442.

［7］ 趙凡，區轉煥，郭翼華.甲鈷胺對糖尿病冠心病患者的血漿同型半胱氨酸的干預研究［J］.中國臨床保健雜志，2006，9（2）：154-155.

［8］ 劉芳，張揚，楊明，等.α-硫辛酸對糖尿病患者周圍神經病變的治療作用［J］.中華醫學雜志，2007，87（38）：2706-2709.

［9］ 宋利格，李穎，周筠，等.α-硫辛酸對糖尿病周圍神經病變的療效［J］.中華內分泌代謝雜志，2007，23（2）：166-167.

［10］唐奇志，陳聰，張燕華.α-硫辛酸治療2型糖尿病周圍神經病變的臨床研究［J］.中國糖尿病雜志，2011，19（6）：444-446.

［11］黃海，祝開思，王平，等.α-硫辛酸聯合前列腺素E1治療糖尿病性單一神經病變療效觀察［J］.中國臨床保健雜志，2009，12（1）：74.

［12］林海燕，徐將，葉山東.硫辛酸對2型糖尿病患者尿8-羥基脫氧鳥苷排泄的影響［J］.中國臨床保健雜志，2013，16（1）：16-18.

Efficacy of alpha-lipoic acid in treating diabetic peripheral neuropathy and its influence on the oxidative stress

CHEN Ruoping*，XU Jiang，LIN Haiyan，CHEN Guoping，BAO Xihe，JINGChunyan，YE Shandong（*Depart-ment of Endocrinology，the Affiliated Provincal Hospital of Anhui Medical University，Hefei230001，China）

YE Shandong，Email：ysd196406＠163.com

ObjectiveTo investigate the effect of alpha-lipoic acid（ALA）in the treatment of diabetic peripheral neuropathy（DPN）and its influence on the oxidative stress.Methods48 patients with DPN were randomly divided into control group and observation group with each group of24 cases，the control group was given oral therapy withmecobalamin and the observation group was given oral therapy with ALA for6 months.The total symptoms scores（TSS），the nerve conduction velocity，the serum levels ofmalonaldehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD）and glutathione peroxidase（GSH-Px）were compared before and after treatment in both groups.Resu lts Compared with before treatment，the TSSwas decreased（P＜0.01）and nerve conduction velocity was accelerated significantly（P＜0.05）after 6 months of treatment in both groups.Compared with before treatment，the serum level of MDA was decreased significantly（P＜0.05），the serum levels of SOD and GSH-Px were increased significantly（P＜0.05）in observation group，while slightly in control group（P＞0.05）.Comepared with the control group，the TSSdecrease，the nerve conduction velocity accelerated degree and the level changes of MDA，SOD and GSH-Px of the observation group weremore obvious after treatment（P＜0.05）.ConclusionALA can effectively improve the clinical symptoms，accelerate the nerve conduction velocity and inhibit the oxidative stress of DPN patients.

Diabetic Neuropathies；Thioctic acid；Neural Conduction

R587.25

A

10.3969／J.issn.1672-6790.2014.06.003

2014-09-12）

安徽高校省級自然科學研究項目（KJ2011A157）；安徽醫科大學科研基金項目（2011xkj068）

陳若平，副主任醫師，Email：chrp2009＠163.com

葉山東，博士，教授，博士生導師，Email：ysd196406＠163.com