口服單劑量茶堿緩釋片的人體生物等效性

劉泗容張志超劉素華

（1 深圳市光明新區光明醫院，廣東 深圳 518107；2 北京大學深圳醫院，廣東 深圳 518036；3 深圳市大鵬新區南澳醫院，廣東 深圳 518121）

口服單劑量茶堿緩釋片的人體生物等效性

劉泗容1張志超2劉素華3

（1 深圳市光明新區光明醫院，廣東 深圳 518107；2 北京大學深圳醫院，廣東 深圳 518036；3 深圳市大鵬新區南澳醫院，廣東 深圳 518121）

目的 探究口服單劑量茶堿緩釋片的人體生物等效性評價。方法 將20例健康的志愿者作為研究對象，隨機分為兩組，研究組與對照組各10例，分別給予兩種不同的國產茶堿緩釋片（詳見下文），采用交叉試驗法口服單劑量200 mg，之后采用反相高效液相色譜法（HPLC）來測定研究對象體內血清中的茶堿濃度，同時分析研究者體內的藥物動力學與相對生物利用度，最后做生物等效性評價。結果 兩組研究者分別口服不同種類的單劑量200 mg茶堿緩釋片，通過相關的觀察、分析與統計之后得知，其中研究組：AUC—（57.52±13.95）（mg·h）/L，Cmax-（2.50±0.43）mg/L，Tmax-（6.16±1.58）h，t1/2-（19.43±5.93）h；對照組：AUC-（50.22±11.90）（mg·h）/L，Cmax-（2.30±0.41）mg/L，Tmax-（5.76±1.88）h，t1/2-（16.48±5.33）h。結論 通過對試驗相關數據進行統計學分析后，對比兩種不同茶堿緩釋片的AUC，采用雙、單側t檢驗后可知P＜0.05，可見差異具有統計學意義；而Cmax、Tmax并無顯著性差異。

口服單劑量；茶堿緩釋片；人體生物等效性；AUC

在臨床上治療平喘常用的藥物為茶堿類藥物，該類藥物在治療支氣管哮喘上有著積極的療效，不過由于該類藥物的治療指數過于狹窄，因此極易出現一些不良的反應[1]。為了減小該類藥物帶來的不良反應發生率，可以適當采用緩釋制劑，其能有效降低血藥的峰濃度。此外，在口服茶堿類藥物的時候，有著很多影響因素，加之病患個體差異較大，那么緩釋制劑的應用就顯得十分明顯。這些年，隨著茶堿緩釋制劑不斷研發，出現了幾十余種，我院應用過幾種，效果不一，基于此本院針對兩種不同的茶堿緩釋片進行了相關生物利用度的研究，給予志愿者口服單劑量不同的茶堿緩釋片，以此觀察人體生物利用度的對比研究。現將相關結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究20例健康的志愿者，均為男性，年齡為19～32歲，平均為24.3歲；身高168.38～184.12 cm，平均為175.89 cm；體質量56.12～79.56 kg，平均為63.92 kg。隨機分為研究組與對照組，各10例，兩組志愿者在身高、體質量及年齡等一般資料上沒有顯著性差異，可見具有可比性。

本研究中采用的兩種不同茶堿緩釋片分別為：研究組使用的是A類——廠家為山西某藥廠，每粒含有茶堿100 mg，批號為120702；對照組采用的是B類——廠家為廣州某藥廠，每粒含有茶堿100 mg，批號為1201091。采用的試劑主要有：茶堿標準對照品、高氯酸、甲醇及水等。

本研究采用的儀器主要有：紫外檢測儀、進樣器、色譜數據處理機、自動平衡記錄儀、高速離心機、電動離心機及旋渦混合器等。

1.2 方法

1.2.1 茶堿緩釋片使用方法

給予研究組口服單劑量200 mgA類茶堿緩釋片，對照組則口服單劑量200 mgB類茶堿緩釋片，按照交叉試驗的要求進行，待兩周之后采取交叉給藥。在給藥前1 d晚餐后就必須做好禁食準備；在試驗期間，應禁煙酒、咖啡及茶等同類的食品與飲料；試驗者在試驗前1周到試驗結束期間，禁止服用其他任何類藥物。

具體而言，單劑量給藥方法為：上午8點給藥，給之前取研究者空白血，給藥之后分別在1、2、4、6、8、12、16、24、36 h取靜脈血約3 mL，將其放入10 mL的離心試管內，以3000 r/min的轉速離心十分鐘左右，將血清進行分離。采用一定方法進行血藥濃度的測定，建立藥-時數據曲線，并進行相關數據的對比與研究。

1.2.2 測定方法

本研究采用的測定方法為高效液相色譜法（HPLC）來進行茶堿血藥濃度的測定。其中，色譜條件為：色譜柱Hypersil ODS2（5 μm，4.0 mm×200 mm）；紫外檢測波長為273 nm；流動相為甲醇-水，比例為70∶436，流速約為1 mL/min；紙速為0.5 cm/min。血樣中的藥物處理方法為：將血清樣品進行精確吸取約0.5 mL，加內標10 μL（內標為撲熱息痛溶液），加以混勻，之后加入蛋白沉淀劑高氯酸溶液，濃度為7 %左右，容量為200 μL為宜，并采用旋渦混合器進行振蕩（2 min左右），轉速以10000 r/min為宜，離心旋轉約10 min，吸取其中的20 μL上清液后利用HPLC進行測定。

1.3 統計學方法

本研究相關數據采用統計學軟件SPSS12.0進行分析，相關數據采用t檢驗，以P＜0.05差異具有統計學意義。

2 結 果

兩組研究者分別口服不同種類的單劑量200 mg茶堿緩釋片，其中研究組，采用的是A類茶堿緩釋片，相關結果為：AUC-（57.52 ±13.95）（mg·h）/L，Cmax-（2.50±0.43）mg/L，Tmax-（6.16± 1.58）h，t1/2-（19.43±5.93）h；對照組采用的是B類茶堿緩釋片，相關結果為：AUC-（50.22±11.90）（mg·h）/L，Cmax-（2.30± 0.41）mg/L，Tmax-（5.76±1.88）h，t1/2-（16.48±5.33）h。采用統計學進行分析與對比后可知，研究組與對照組的AUC有著顯著性的差異（P＜0.05）；而研究組與對照組的Tmax與Cmax沒有顯著性差異（P＞0.05）。具體而言，詳見表1所示。

表1 口服單劑量200 mgA類與B類茶堿緩釋片后的藥代動力學參數（n=20）

3 討 論

就目前來看，HPLC屬于一種常用的茶堿分離檢測方法，有著專屬性強與定量準確等優勢[2]。傳統采用的是對茶堿血漿的預處理采用提取法的方式，除了操作過于繁瑣之外，并且在提取二氯甲烷與溶劑氯仿時毒性較大。本文中采用的是水與甲醇作為流動相，使得成本十分低廉；而且采用的是高氯酸沉淀法，能有效避免提取液毒性大的問題，并且操作十分簡單，對于快速分析有著積極的意義。本研究采用的HPLC法，靈敏度十分高，最低檢測濃度能達到0.08 μg/mL，檢測量則可達到1.12 mg。

本研究中的20例健康志愿者經過隨機交叉口服單劑量200 mg茶堿緩釋片A類與B類之后，兩組體內的動力學過程表明，兩種制劑都能起到緩釋作用，并且同常規的劑型比較，有著峰濃度低、維持血藥濃度時間較長等優點。不過，由于各類緩釋制劑存在著差異，因此在利用不同的制劑時往往會產生不同的治療效果[3]。研究組與對照組采用的A類與B類茶堿緩釋片在健康人體內相應的各時間點茶堿血藥濃度數據采用3P97程序經計算機自動迭代擬合與判別，其藥代動力學過程呈現一級吸收的一房室開放模型。兩種茶堿緩釋制劑的主要藥代動力學參數AUC經雙、單側t檢驗，90 %左右的可信限落在B類茶堿緩釋制劑101.7 %～127.5 %范圍內，超過生物利用度實驗要求80.11 %～124.79 %的范圍，因此研究組與對照組AUC存在顯著性差異；兩組比較，具有較高的生物利用度，二者Cmax、Tmax無顯著性差異，可避免峰濃度過高而易出現不良反應的問題，因此臨床上應選用A類茶堿緩釋制劑，以取得更好的療效。

[1] 谷大建,王本杰,李宏建.氨茶堿緩釋片的人體生物等效性研究[J].藥學服務與研究,2010,10(3):208-211.

[2] 張書華.淺談氨茶堿不良反應[J].內蒙古中醫藥,2012,31(6):60-61.

[3] 何瑾,周瓊,張峻.茶堿不同給藥方案與其血藥濃度關系的研究[J].昆明醫學院學報,2010,31(5):42-45.

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：1671-8194（2014）04-0051-02