47 例老年晚期乳腺癌內分泌治療的臨床分析

柯于鋒 肖緒銀

老年乳腺癌激素受體表達水平較高，并且隨年齡增大，其雌激素受體表達逐漸增高[1]，因此內分泌治療在老年乳腺癌中占重要地位。目前大多數乳腺癌臨床研究中很少將年齡超過65 歲的老年女性納入，對老年乳腺癌患者的治療缺乏1 類證據，大多數針對老年乳腺癌患者的治療方案基于對年輕患者的回顧性研究的分析結果。但由于老年乳腺癌的生物學特點不同于年輕患者，這也使得這些治療方法并不一定適合老年患者[2]。本研究旨在為老年晚期乳腺癌內分泌治療中如何選擇來曲唑與他莫昔芬，提供更多的臨床數據。本研究回顧性分析了47 例老年晚期的乳腺癌患者，比較了他莫昔芬和來曲唑兩種內分泌治療方案的臨床療效和預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本江西省武寧縣人民醫院2010年1月～2012年6月收治47 例老年晚期乳腺癌患者，均為女性，65～87 歲，中位年齡69 歲。所有患者均接受內分泌治療，有完整臨床及隨訪資料。入選標準：（1）病理組織學確診為乳腺癌；（2）年齡≥65 歲；（3）根據第6 版AJCC 乳腺癌TNM 分期，臨床分期為Ⅲ期和Ⅳ期。（4）有ER、PR 檢測結果且ER 和（或）PR（孕激素受體）陽性，ER、PR 陽性指免疫組織化學染色陽性細胞＞10%。

1.2 治療方法 47 例中36 例曾接受根治術或改良根治術治療，33 例曾接受輔助化療，11 例曾行輔助放療。全部接受內分泌治療，其中20 例口服他莫昔芬片（長春大政藥業科技有限公司，規格10 mg，國藥準字H 22026675）20 mg/d，27 例口服來曲唑片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格2.5 mg，國藥準字H 19991001）2.5 mg/d 治療（見表1）。

1.3 療效評價標準 化療前及2 個周期后進行CT 復查，或腫瘤病灶測量，與治療前進行對比分析，參考WHO 療效判定標準，分為完全緩解（CR）：所有目標病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶最大徑之和至少減少30%；病變穩定（SD）：基線病灶最大徑之和有減少但未達到PR 或有增加但未達到PD；病變進展（PD）：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現新病灶。有效率（RR）=CR+PR。

1.4 隨訪 采用門診定期復查和電話結合方式，隨訪至患者死亡或截至2012年12月。預后評價指標為患者的無瘤生存時間（disease-free survival,DFS）和總生存時間（overall survival,OS）。DFS 按確診乳腺癌日期至發現新發或轉移病灶或其它病情進展日期計算，OS 按確診乳腺癌日期至腫瘤相關性死亡日期計算。

表1 他莫昔芬組與來曲唑組患者臨床資料

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0 統計軟件進行分析。臨床資料描述采用百分比，頻數資料組間比較采用χ2檢驗。組間生存比較采用Log-rank 檢驗。

2 結果

2.1 療效整個治療過程中CR、PR、SD 的患者繼續接受內分泌治療，直至出現PD 或其他原因不能繼續治療而停藥。47 例患者中他莫昔芬組獲CR 2 例，PR 3 例，SD 9 例，PD 6 例，有效率為25%；來曲唑組獲CR 3 例，PR 7 例，SD 8 例，PD 9 例，有效率為37%，2 組有效率差異無統計學意義（P=0.529，見表2）。

表2 他莫昔芬組與來曲唑組臨床療效比較

2.2 生存情況 47 例患者均獲得隨訪，他莫昔芬組和來曲唑組的中位無瘤生存時間DFS 分別為13 個月和15 個月（P=0.599），中位總生存期OS 分別為23.5 個月和28 個月（P=0.337）。2 組DFS 及OS 差異無統計學意義（見圖1，圖2）。

3 討論

圖1 他莫昔芬組與來曲唑組無瘤生存時間比較

圖2 他莫昔芬組與來曲唑組總生存時間比較

老年乳腺癌惡性程度較低，表現為腫瘤細胞增殖率低、組織學分級低、表皮生長因子受體2（HER 2）表達低、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）陽性率明顯高于非老年乳腺癌。盡管老年乳腺癌患者預后較好，但仍有20%～30%的患者惡性響度較高，在初診時已經出現遠處轉移，或者在手術后就出現復發轉移[3]?；熢诶夏耆橄侔┲锌梢愿纳瓶偵?，但隨著年齡的增加其獲益逐漸下降，而且對于激素受體陽性的老年患者輔助化療受益明顯降低。激素受體陽性的比例在老年乳腺癌患者中占70%，而且老年患者對口服內分泌治療藥物的依從性也較高，因此內分泌治療對激素受體陽性的老年晚期乳腺癌患者是最合適的選擇。

在Lancet 上發表的研究顯示，激素反應型乳腺癌患者術后5年他莫昔芬治療可以減少47%的復發率和26%的死亡率，且療效不依賴于年齡及既往是否曾接受化療。而且近期發表的后續研究顯示他莫昔芬10年服藥對乳腺癌復發和死亡的抵御作用要強于5年服藥[4]。因此他莫昔芬決定了內分泌治療在乳腺癌中的地位用，長期使用可改善遠期預后。

以來曲唑為代表的第三代芳香化酶抑制劑（aromatasc inhibitors,AI）的臨床研究顯示其療效要優于他莫昔芬[5-6]。在對907 例絕經后、受體陽性或不明的晚期乳腺癌患者中，來曲唑的有效率、臨床獲益率和TTP 方面均優于他莫昔芬，同時來曲唑在延長晚期患者生存中顯出比他莫昔芬更大的優勢，其中在TTP上來曲唑比他莫昔芬延長57%，完全緩解率來曲唑為9%顯著高于他莫昔芬為3%（P=0.0004），客觀反應率ORR 來曲唑32%比他莫昔芬21%更高（P=0.0002）。來曲唑使中位疾病進展時間延長57%，增加反應比例和臨床獲益率。同時在治療前兩年，來曲唑能顯著減少死亡風險[7]。在新輔助治療中，來曲唑在安全性和療效上都優于他莫昔芬[8]。

本研究中，來曲唑組有效率和中位生存都較他莫昔芬組高，這符合之前研究報道的結果，但本研究中2 組無統計學意義，因此不能支持來曲唑相比他莫昔芬在老年晚期乳腺癌內分泌治療中更有優勢。在老年晚期乳腺癌內分泌治療中，對這兩種藥物如何選擇應用，主要考慮因素并非臨床療效和預后，而更應關注兩者的安全性。他莫昔芬不良反應與來曲唑不同，其中他莫昔芬長期應用可增加子宮內膜癌、血栓栓塞疾病風險。而來曲唑主要不良反應表現為骨骼肌肉異常，老年晚期患者由于卵巢功能喪失以及出現骨轉移，骨質疏松風險增加，因此要尤其重視服用來曲唑后可能出現的骨質疏松問題。另外來曲唑對于脂類代謝及心血管的影響暫不明確，還需深入研究[9]。

老年晚期乳腺癌患者的病程晚、難治愈，治療原則應為延長患者生命和改善生活質量。老年乳腺癌患者體質弱，ER 和/或PR（孕激素受體）陽性率高，可能有多種基礎疾病同時伴化療禁忌癥或不能耐受化療，這些因素使得內分泌相比其他治療方式具有其獨特的優勢，因此在老年晚期乳腺癌患者的姑息治療中起重要作用。

[1]Diab SG,Elledge RM，Clark GM.Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2000,92(7):550-556.

[2]Biganzoli L.Management of elderly patients with breast cancer:updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology(SIOG) and European Society of Breast Cancer Specialists(EUSOMA)[J].Lancet Oncol,2012，13(4):148,160.

[3]王濤,江澤飛.老年乳腺癌診斷治療基本原則和新進展[J].中華老年多器官疾病雜志,2009(2):120-122.

[4]Davies C.Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptorpositive breast cancer:ATLAS,a randomised trial[J].Lancet,2012.

[5]Mouridsen H.Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer:results of a phase III study of the International Letrozole Breast Cancer Group[J].J Clin Oncol,2001,19(10):2596-2606.

[6]Nabholtz JM.Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women:results of a North American multicenter randomized trial.Arimidex Study Group[J].J Clin Oncol,2000,18(22):3758-3767.

[7]Mouridsen H.Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women:analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group[J].J Clin Oncol,2003,21(11):2101-2109.

[8]Ellis MJ,Ma C.Letrozole in the neoadjuvant setting:the P 024 trial[J].Breast Cancer Res Treat,2007,105(1):33-43.

[9]江澤飛，宋三泰.乳腺癌內分泌治療的新思路和新策略[J].中華腫瘤雜志,2003(4):410-411.