2，6—二甲基—4—碘吡啶合成方法研究

陳艷君 彭振博 陳亞東

[摘要]以脫氫醋酸為原料經三步合成2，6-二甲基-4-碘吡啶：第一步是脫氫醋酸的亞胺化反應，第二步是2，6-二甲基-4-羥基吡啶的制備，第三步是2，6-二甲基-4-羥基吡啶的碘代反應.中間體和目標化合物的結構經MS和NMR進行了表征.本合成路線總收率92.6%，原料易得、操作簡便、適合于工業化生產。

[關鍵詞]2，6-二甲基-4-碘吡啶；脫氫醋酸；合成

碘代吡啶化合物是合成天然產物和醫藥分子重要的通用中間體；在制備活性金屬有機化合物（例如有機鎂和有機鋰試劑）時，碘代吡啶還經常作為配體前體[1-2]；另外，碘代吡啶還通過Suzuki-Miyaira[3]、Negishi[4]和Buchwald-Hartwig[5]反應，參與碳-碳、碳-氧以及碳-氮鍵的構建.基于碘代吡啶多功能的用途，其商業化制備就要求碘代吡啶化合物要有穩定且易得的合成途徑.最常見的制備方法是，先鋰化活化的吡啶環，然后再與碘試劑反應[6-7].這種方法有一個很大的缺點，吡啶環上比較敏感的的官能團由于沒有很好的耐受性，從而容易發生副反應甚至發生原料或產物的分解.相比氯化物和溴化物，碘化物具有明顯優越的反應活性，因此研究能夠制備出多取代基碘代吡啶化合物的合成方法是非常有價值的。

本文報道一種從脫氫醋酸合成4-碘-2，6-二甲基吡啶的方法（合成路線見圖1），該方法先高產率制備出2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3），再由2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）在碘催化下轉化為2，6-二甲基-4-碘吡啶（4）.該方法反應條件溫和、原料便宜易得、后處理簡單且產率高，適于工業化生產。

1.實驗

1.1試劑與儀器

脫氫醋酸、濃氨水、甲酸、吡啶、乙腈、碘、三氟甲磺酸酐（Tf2O）、NaI、乙醚、Na2S2O3等所用試劑均為分析純（上海國藥集團）.試劑純化參照Purification of Laboratory Chemical， Perrin， D. D.， Pergamon Press： Oxford， 1980。

SWG X-4型顯微熔點測定儀（上海精密科學儀器有限公司，溫度計未校正）；Waters 1525型高效液相色譜儀（美國Waters 公司）；Bruker AMX-300型核磁共振儀（瑞士Bruker公司，內標為TMS）；HP-5989A型質譜儀（美國Agilent公司）。

1.2實驗過程

1.2.1 化合物2的合成

250 mL三口燒瓶中，加入36 mL 濃氨水，一邊攪拌，一邊加入10.0 g（0.059 mol）脫氫醋酸（1），加料完畢搖動反應瓶促進反應，然后室溫靜置10小時，反應所得的白色沉淀，抽濾，用少量乙酸乙酯洗滌得化合物2，白色固體9.71 g，產率：98.5%；m.p.：198～200 oC（文獻報道[8]206～207 oC）.1H-NMR（400 MHz， CD3OD）： δ 5.74 （1H， s， CH）， 3.02 （1H， s， CH）， 2.88 （1H， s， NH）， 2.60 （3H， s， CH3）， 2.15 （3H， s， CH3）.EI-MS： m/z 168.07 [M+H]+。

1.2.2 2， 6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的制備

稱取10.0 g（0.060 mol）化合物2，加入112.0 mL88%甲酸溶液，110 oC回流，采用薄層色譜TLC檢測，0.5小時反應完全，停止反應，減壓蒸去部分溶劑，飽和碳酸氫鈉中和反應液至pH>7，二氯甲烷萃取，合并有機相，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，冷卻后析出晶體，抽濾，干燥，得2，6-二甲基-4-羥基吡啶7.31 g，產率99.0%；m.p.： 226～227 oC（文獻報道[9]226～228 oC）.1H-NMR（400 MHz， CD3OD）： δ 6.18 （2H， s， CH）， 2.33 （6H， s， CH3）.EI-MS： m/z 124.06 [M+H]+。

1.2.3 4-碘-2，6-二甲基吡啶（4）的制備

500 mL 三口燒瓶中，加入10.0 g （0.081 mol）2， 6-二甲基-4-羥基吡啶（3）和0.21 g（0.81 mmol）碘單質，氮氣保護下加入7.60 mL干燥吡啶和100 mL干燥乙腈，冰浴冷卻至0 oC，然后加入15.1 mL（89.3 mmol）Tf2O，緩慢滴加保持體系溫度不超過5 oC，滴加完畢后體系緩慢升至室溫，室溫下攪拌1.5小時，然后保持溫度40 oC以下，緩慢滴加44.7 mL的2 mol/L 的HCl乙醚溶液，再加入60.9 g（400.6 mmol）NaI，30 oC攪拌反應5小時.0 oC下，10 %NaOH水溶液調節反應體系pH至10，二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相依次用5 %NaS2O3水溶液、1mol/L NaOH水溶液、飽和食鹽水洗滌，堿性氧化鋁快速過濾，最后蒸干得白色固體17.93 g，產率95.0%，HPLC純度99%.1H-NMR（400 MHz， CDCl3）： δ 7.39 （2H， s， CH）， 2.48 （6H， s， CH3）. 13C-NMR （100 MHz， CDCl3）： δ 158.6， 129.4， 106.2， 24.0.EI-MS m/z 234.0 [M+H]+。

2.結果與討論

2.1 2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的合成

已有文獻報道，2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的合成方法有兩種：一種[9]是以脫氫醋酸為原料先合成化合物2，然后將化合物2在20%NaOH水溶液中回流條件下，發生開環脫水脫羧反應制得，兩步總收率為87.4%；第二種方法[10]，是脫氫醋酸、DMF和氨水一鍋法合成，收率為81.3%。本路線以脫氫醋酸為原料先制備出中間體2，然后將2在甲酸條件下回流，半小時完全反應，兩步總收率達97.5%，高出文獻報道的收率十個百分點。

實驗按1.2.2進行，在其他條件不變的情況下，考察試劑含水量對反應的影響，分別以無水甲酸、98%甲酸和88%甲酸進行反應，半小時均能完全反應，且HPLC分析反應液顯示產物含量也都在99 %以上，考慮到工業化生產成本問題，我們選用價格較低的88%甲酸為反應試劑。

2.2 4-碘-2，6-二甲基吡啶（4）的合成

Maloney[10]等報道從2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3），先以Tf2O活化羥基，然后與碘化鈉發生取代反應合成4-碘-2，6-二甲基吡啶（4），收率為85%。本路線加入碘單質后，收率提高至95%。

實驗按1.2.3進行，在其他條件不變的情況下，改變碘單質與2，6-二甲基-4-羥基吡啶（3）的投料比例（見表1），考察碘加入量對反應的影響。實驗結果表明不加碘單質，反應產率和文獻報道值基本一致，當碘單質加入0.005當量，產率有所提高，當增加催化劑用量到0.01當量，產率達到95%，繼續增加碘單質加入量，產率不再提高。綜上反應結果，碘單質用量為0.01當量較合適。

3.總結

4-碘-2，6-二甲基吡啶作為多種藥物的重要中間體，在藥物合成領域有較高的應用價值.本路線以脫氫醋酸為起始原料，經3步反應合成了目標化合物。本文合成路線原料易得、條件溫和、操作簡便。反應總收率為92.6%，目標產物純度99%。本研究對該化合物在工業生產中的合成工藝有借鑒意義。

參考文獻

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[3]Miyaura N， Suzuki A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds [J]. Chem Rev， 1995， 95 （7）： 2457-2483.

[4]Negishi A. Palladium- nickel-catalyzed cross coupling. A New Selective Method for Carbon-Carbon Bond Formation [J]. Acc Chem Res， 1982， 15 （11）： 340-348.

[5]Buchwald S L. Practical Palladium Catalysts for C-N and C-O Bond Formation [J]. Top Curr Chem， 2002， 219： 131-209.

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[7]Taylor S L， Lee D Y， Martin J C. Direct， Regiospecific 2-Lithiation of Pyridines and Pyridine 1-Oxides with in Situ Electrophilic Trapping [J]. J Org Chem， 1983， 48 （22）： 4156-4158.

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[10]Maloney K M， Nwakpuda E， Kuethe J T， et al. One-Pot Iodination of Hydroxypyridines [J]. J Org Chem， 2009， 74 （14）： 5111-5114.

作者簡介

通信作者：陳艷君（1983—），女，漢族，博士，助理研究員，從事有機化學的研究。

基金項目

寧波職業技術學院一般項目（批準號：NZ13085）。