伊立替康或奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結直腸癌伴肝轉移的臨床研究

曹玉娟 王德林 劉承偉 杜 芳 郝龍英 曹 鳳 李偉偉 趙 聰

隨著人類飲食結構的改變，特別是高蛋白、高脂飲食在飲食結構中的比例升高，結直腸癌（colorectal cancer，CRC）已經成為最常見的惡性腫瘤之一［1］。而目前在我國成為此類腫瘤的高發人群，特別是近幾年，隨著工業化進程的加快，人民生活水平提高，結直腸癌的發病率及病死率在我國逐年上升，占全部惡性腫瘤的10%～15%，死亡率在所有惡性腫瘤中居第4位［2］。出現器官轉移是引起晚期結直腸癌的臨床療效和預后差的重要原因，特別是肝轉移，大約1/3結直腸癌合并肝轉移；肝轉移的發生能大幅縮短結腸癌患者的中位生存期，影響其生存質量［3］，如何提高結直腸癌肝轉移患者的生存期一直是臨床關注的熱點。大量文獻發現，手術切除是治療肝轉移是惟一有效的手段，能大幅提高患者的生存率；但受到肝占位大小、數目、位置及全身狀況等因素的影響。切除率僅為20%～30%［4］，特別是隨著人口老齡化，大多患者確診時已錯過了最佳手術時機；體質較差無法耐受手術，或者術后出現復發、轉移率較高，遠期療效不理想［5］。而聯合化療用于結直腸癌伴有肝轉移的患者取得了很好的療效［6］；故此分析不同治療方案的特點及優勢，為臨床實踐提供理論依據。本研究分別用伊立替康或奧沙利鉑聯合卡培他濱治療結腸癌伴肝轉移，并觀察臨床療效及不良反應等，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2009年5月至2012年5月在北京大學首鋼醫院住院或門診就診的晚期結直腸癌患者125例，并按入院順序的奇偶數，隨機分成兩組，其中治療組63例，對照組62例，均簽署知情同意書，并同意定期接受隨訪。

入選標準：1）年齡≥18歲，結直腸及肝臟轉移灶均行病理細胞學及影像學檢查，支持CRC伴肝轉移診斷，但除外其他器官轉移，均在二甲以上級別醫院確診；2）既往有標準的放化療史；3）所有患者均行肝臟MRI檢查，能有效測量肝轉移瘤的大小及數目；4）（ECOG）評分≤2分。

排除標準：嚴重心腦血管病、肝腎疾病、自身免疫系統疾病、造血功能異常、腦轉移者、原發性肝癌等；懷孕或哺乳期婦女；大手術傷口未完全愈合；精神障礙，不能或不愿意配合隨訪和復查者，預計其生存期小于半年者。

1.2 方法

1.2.1 兩組患者用藥方法 對照組給予奧沙利鉑130 mg/m2，1 d，8 d；卡培他濱 1 000 mg/m2，每日2次，1～14 d。治療組給予伊立替康150 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 mL，1 d靜脈滴注，滴注1.5 h；卡培他濱1 000 mg/m2，每日2次，1～14 d，每21d為1個周期，至少化療6個周期，總療程不超過6個月。

1.2.2 臨床隨訪 所有患者在療效確定后至少每個月隨訪1次，以電話、書信或門診復查的方式進行，所有患者在療效確定后每3個月隨訪復查血常規、血生化、腫瘤標記物及影像學檢查，病情進展停止治療或不能耐受治療的患者仍繼續接受隨訪，直至患者死亡或隨訪截止，隨訪截止時間為2012年5月30日。

1.2.3 療效及不良反應評價 1）采用RECIST療效評價標準進行評價［7］：分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），進展（PD），客觀緩解率（ORR）=CR+PR，疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD。2）觀察兩組患者MST和PFS等生存指標，并繪制生存曲線；PFS定義為從入組開始到腫瘤進展的生存時間；MST又稱為半數生存期。3）不良反應的評價按照美國國立癌癥研究所新版《常見不良事件評價標準》（Commonter?minology criteria for adverse events，CTCAE version 3.0）進行安全評估，分為Ⅰ～Ⅴ級5個級別，Ⅲ～Ⅴ級不良反應視為嚴重不良反應。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

患者的性別、年齡、病情等基線情況差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組近期療效比較

兩組ORR和DCR比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3 生存分析

治療組和對照組的中位總生存期分別為14.0個月和12.0個月，相應的中位無進展生存期分別為5個月和4個月，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組生存曲線見圖1，治療組好于對照組，差異有統計學意義，（χ2=2.348，P=1.254）。

2.4 兩組Ⅲ、Ⅳ級藥物不良反應

主要為血液學毒性、消化道反應和手足綜合癥等發生率較高；兩組的腹瀉發生率比較差異有統計學意義（P＜0.05），其他不良反應方面，差異均無統計學意義（P＞0.05，表3）。

表1 兩組患者的基線資料比較Table 1 Basic clinical data of the patients in the two groups

表2 兩組的治療療效比較 例（%）Table 2 Therapeutic efficacy comparison between the two groups （n%）

圖1 兩組生存率曲線比較Figure 1 Survival rates comparison between the two groups

表3 兩組Ⅲ、Ⅳ級藥物不良反應比較 例（%）Table 3 Level-Ⅲ and-Ⅳ adverse reaction comparison in the two group（n%）

3 討論

在全世界范圍內，結直腸癌每年造成大于600 000例患者的死亡，目前已受到公共衛生組織的廣泛關注［8］；其早期診斷率較低、手術切除率低以及復發轉移率高，一旦發生肝轉移，患者的生存時間明顯縮短，中位PFS為13個月左右，5年生存率僅為7.8%［9］；目前，有效的晚期腸癌治療方案依然是臨床亟待解決的問題，因為對于晚期結直腸患者，大多已經喪失了手術機會，即使能行癌腫局部切除術，不但不能減少遠處器官轉移風險，還對排便及性功能產生影響，降低了患者的生存質量，縮短患者生存期，故全身化療仍然是最主要的治療手段。腫瘤的抗藥性，使腫瘤對化療藥物相對不敏感，使單藥化療的療效成下降趨勢，并逐漸出現耐藥［10］，故需要尋找有效的聯合化療手段。近年來，采用奧沙利鉑、伊立替康（CPT-11）聯合卡培他濱治療晚期腸癌的方案都具有較好的耐受性，且療效顯著。

而目前對于結腸癌伴有肝轉移的患者，主要采用手術治療或是肝動脈化療栓塞的治療方法；張家文［11］研究報導，肝動脈化療栓塞治療腸癌肝轉移，其PFS為11個月，明顯高于對照組5個月；陳駿等［12］研究，用FOLFOX4方案治療腸癌肝轉移，發現PFS為17.5個月，中位生存期為19.7個月。Lv等［13］用XELOX方案治療肝轉移癌其中位PFS能達到5.6個月，短期的ORRs為34.1%，全身化療對肝轉移有效，故尋找有效的聯合化療方案有重要臨床意義。

本研究分別有奧沙利鉑聯合卡培他濱和CPT-11聯合卡培他濱兩藥連用于結腸癌肝轉移患者；治療組的短期生存率，其ORR、DCR分別為33.3%、66.7%；對照組ORR、DCR分別為35.5%、70.9%；兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。羅秦英等［14］利用CPT-11聯合卡培他濱治療轉移性結直腸癌，其結果135例患者療效及不良反應評價：其中CR 0例，PR 63例（46.7%），SD 42例（31.1%），PD 30例（22.2%），總有效率（CR+PR）46.7%，臨床獲益率（CR+PR+SD）77.8%。同本研究結果相似；Cvetanovic等［15］研究表明，化療聯合靶向藥物治療的有效率為ORR 40.56%，DCR為82.36%；其結果優于本研究結果，與其聯合應用靶向藥物有關。

本研究治療組和對照組的中位總生存期分別為14.0個月和12.0個月，中位無進展生存期分別為5個月和4個月，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）；Chuang等［16］相關研究，中位無進展生存期時間6個月，中位生存期12.8個月，與本研究結果基本相似。

兩組Ⅲ、Ⅳ級藥物不良反應主要為血液學毒性，消化道反應和手足綜合癥等發生率較高；其治療組的腹瀉明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；同伊立替康引起的延遲性腹瀉有關［17］，但應用止瀉對癥治療，不良反應能得到有效控制，未影響化療進程。

綜上所述，伊立替康或奧沙利鉑聯合卡培他濱都是治療晚期結直腸癌伴肝轉移的有效方案，具有較高的總緩解率，能夠改善無進展生存期及總生存期，療效肯定，安全性好，不良反應較小，給藥方便，具有良好的應用前景，可以根據患者的個體需求，靈活選用。

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