特發性肺纖維化急性加重3例臨床分析

邱玉英 張英為 肖永龍 蔡后榮 陳俊

特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種特殊類型的、原因不明的、慢性進行性纖維化型間質性肺炎［1］。主要發生于老年人，病變局限于肺部，組織病理學和(或)高分辨計算機層面X線成像術(high resolution computed tomography，HRCT)顯示為普通間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)。既往多認為IPF起病隱匿、緩慢進展，最終導致呼吸衰竭，平均生存期3～5年［2］。但部分IPF患者病情可在短期內急劇惡化，呼吸困難加重，迅速發生呼吸衰竭，導致患者在幾周或數月內死亡，稱之為IPF急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AEIPF)［2-3］，其病死率甚高。國內有關 AEIPF 的臨床報道及研究尚少。本文通過報道3例AEIPF患者，并復習相關文獻，提高對AEIPF的認識。

1 臨床資料

例1:患者男性，65歲，因“反復咳嗽氣喘5年余，加重伴咳血絲痰6 d”于2010年11月1日入院。胸部HRCT檢查示兩肺纖維化，治療不詳。6 d前出現咳嗽，氣喘較前明顯加重，無發熱。既往有糖尿病史20余年，予胰島素控制血糖。有高血壓病史，予非洛地平控制血壓。

入院查體:呼吸 30次/min，動脈血氧飽和度(SaO2)75%(未吸氧)。神志清楚，呼吸急促，較煩躁，口唇紫紺，兩肺可聞及吸氣相爆裂音，杵狀指。

輔助檢查:白細胞11.4×109/L，中性粒細胞0.94，紅細胞沉降率(ESR)57 mm/h，C反應蛋白(CRP)144 mg/L。血氣分析:pH 7.43，動脈血氧分壓(PaO2)58 mmHg，SaO2為89%(吸氧15 L/min)。心肌酶譜:乳酸脫氫酶(LDH)381 U/L，肌酸激酶同功酶(CK-MB)19 U/L，空腹血糖18.6 mmol/L。抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗可提取核抗原多肽抗體譜均陰性。人類免疫缺陷病毒抗體陰性，痰病原學檢查陰性，D-二聚體、心房尿鈉肽及肌鈣蛋白均正常。患者入院前胸部HRCT示兩肺網格狀陰影、蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張，病變主要分布在肺外周、胸膜下，右肺明顯。入院后復查胸部HRCT(2010年11月1日)在原有病變基礎上出現彌漫性分布的磨玻璃陰影(圖1)。

圖1 胸部HRCT(2010年11月1日)

臨床診斷為AEIPF、2型糖尿病、高血壓，予以甲基潑尼松龍第1天1000 mg，第2、3天各500 mg靜滴沖擊治療3 d，咳嗽氣喘癥狀減輕，后甲基潑尼松龍逐漸減量。2周后復查胸部HRCT(2010年11月15日，圖2)兩肺磨玻璃陰影明顯吸收，但仍有網狀影及蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張。患者病情好轉出院，口服甲潑尼松龍并逐漸減量，目前仍在隨訪中。

例2:患者，女性，64歲。因“咳嗽、活動后氣喘5年，加重10余天”于2013年10月14日入院。2010年確診為“IPF”，予富露施及強的松治療。10余天前患者咳嗽、氣喘加重，無發熱，外院抗感染治療療效不佳，2013年9月20日予氣管插管機械通氣，并予以甲強龍500 mg靜脈滴注沖擊治療3 d后減量，同時予亞胺培南抗感染，患者癥狀改善不明顯，今日轉入我院。患者既往有高血壓病史10余年，有2型糖尿病病史1年，血壓、血糖控制情況不詳。

圖2 復查胸部HRCT(2010年11月15日)

入院查體:呼吸26次/min，SaO299%，吸氧濃度(FiO2)為60%。口唇稍紫紺，頸軟，雙肺聽診呼吸音粗，兩下肺可聞及吸氣相廣泛爆裂音。

輔助檢查:白細胞計數:15.5×109/L，中性粒細胞百分率78.3%;ESR 60 mm/h;CRP 45.6 mg/L。多次痰培養無致病菌生長。血氣分析(呼吸機FiO2為50%):pH 7.49，PaO261 mmHg，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)42.6 mmHg，SaO293%;D-二聚體 1.68 mg/L;腦利尿鈉肽(BNP)及肌鈣蛋白(TNT)均正常;心肌酶:LDH 1234 U/L;CK-MB 33 U/L;抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗可提取核抗原多肽抗體譜均陰性。入院前1月胸部HRCT(2013年9月14日，圖3):兩肺散在分布的網格狀、蜂窩狀陰影，周邊部為主，伴牽拉性支氣管擴張。入院后胸部HRCT(2013年10月14日，圖4)示在原有病變基礎上出現彌漫分布的磨玻璃影。

圖3 胸部HRCT(2013年9月14日)

圖4 胸部HRCT(2013年10月14日)

臨床診斷為AEIPF、2型糖尿病、高血壓。予以甲基潑尼松龍80 mg，靜脈滴注3 d。患者咳嗽氣喘癥狀好轉后，拔管停有創呼吸機支持，予無創呼吸機輔助通氣，10 d后氣喘再次加重，2周后復查胸部CT示:兩肺磨玻璃影較前無吸收，再次予甲基潑尼松龍500 mg靜脈滴注沖擊3 d，癥狀無好轉，患者家屬要求出院轉當地醫院治療。隨訪患者轉當地醫院1周后死亡。

例3:患者女性，70歲。因“活動后胸悶、氣喘4年，加重半月”于2013年11月12日入院。當地醫院胸部HRCT片示網格影，診斷為“IPF”，口服富露施及中藥治療。半月前患者無明確誘因下胸悶、氣喘加重，無發熱。有高血壓史5年，未服用降壓藥，血壓未監測。

入院查體:呼吸 38次/min，血壓 158/94 mmHg，SaO280%(未吸氧)。神志清楚，呼吸急促，口唇微紺，兩肺可聞及吸氣相爆裂音，杵狀指。

輔助檢查:血常規:白細胞 9.1×109/L，中性粒細胞百分數68.3%;心肌酶譜:LDH:622 U/L，CK:31 U/L，BNP 261 pg/ml;腎功能、電解質正常;D-二聚體、心房尿鈉肽及TNT均正常;血氣分析:pH 7.39，PaO273 mmHg，CRP:26.4 mg/L，ESR:64 mm/h;抗核抗體、抗ds-DNA抗體、抗可提取核抗原多肽抗體譜、人類免疫缺陷病毒抗體均陰性，痰病原學檢查陰性。胸部CT(2013年11月12日):在網格影和蜂窩肺及牽拉性支氣管擴張背景上出現彌漫性分布的磨玻璃陰影。

臨床診斷為AEIPF、高血壓。予以甲基潑尼松龍500 mg沖擊治療3 d并逐漸減量，咳嗽氣喘癥狀減輕，復查胸部HRCT示兩肺磨玻璃陰影稍有吸收，仍有網狀影、索條影及蜂窩肺。目前該患者在隨訪中。

2 討論

IPF是一種慢性間質性肺疾病，病情通常緩慢進展，但部分IPF患者在短期內突然出現原因不明的呼吸困難的加重及胸部影像學檢查出現新的陰影，被稱為 AEIPF［4-5］。日本學者 Kondoh 等［6］最早在 1993 年提出AEIPF的這一概念。

近年來逐漸認識到急性加重作為IPF患者自然病程中的一種表現形式，并不少見，可以發生在IPF的任何階段，部分IPF患者甚至以急性加重為首發表現［7］。不同文獻報道的AEIPF的發病率差異較大，目前估計年發病率在5% ～19%［8］。AEIPF的原因和發病機制尚不清楚。研究表明，IPF病情是否發生急性加重與年齡、性別、吸煙史、病情嚴重程度以及肺功能下降程度無關［9］。其發病誘因包括病毒感染［10-11］、胃食管反流［12］、外科肺活檢術后［13］、肺葉切除術后和支氣管肺灌洗術等有關［14-15］。急性加重可以改變IPF患者疾病的進程，降低患者的生存時間，增加患者的死亡率。

AEIPF的臨床和實驗室檢查缺乏特異性，需要與感染、肺栓塞、氣胸或心力衰竭等明確原因導致的IPF迅速惡化相鑒別。其中尤以與IPF合并感染的鑒別最為困難。本文3例患者均為老年患者，均在1月內出現氣喘、呼吸困難加重，進行性低氧血癥，在胸部HRCT網狀影、蜂窩影、牽拉性支氣管擴張等的基礎病變上出現新的磨玻璃影和(或)實變影。雖然3例患者白細胞總數、中性粒細胞及CRP、ESR均升高，且其中1例患者病程中有發熱，但臨床癥狀主要表現為呼吸困難，無黃膿痰，多次痰病原學檢查均陰性，予以多種廣譜抗生素治療后癥狀均無改善，可見感染并非本次病情加重的原因。AEIPF患者血白細胞總數、中性粒細胞及CRP的升高反映肺部炎癥過程，而非感染。但有研究認為病毒感染可能是AEIPF的誘因。最近也有學者提出，AEIPF可能就是潛在的未被明確診斷的感染［5］。此外，AEIPF也需要與急性間質性肺炎(cute interstitial pneumonia，AIP)進行鑒別。兩者的區別主要在于:AIP患者既往大多健康，無IPF基礎病史，少有杵狀指，胸部HRCT無蜂窩肺樣改變，若能做組織病理檢查也無UIP的特征性表現。胸部HRCT是臨床診斷AEIPF的重要方法。AEIPF特征性的HRCT改變為在兩下肺分布的網狀影、蜂窩影、牽拉性支氣管擴張等典型的UIP表現基礎上出現新的兩側分布的磨玻璃樣陰影伴或不伴實變影。3例患者從臨床特征、影像學及病情進展均符合AEIPF的診斷標準。

Akira等［16］將AEIPF患者肺部新出現的病灶分為3種類型:周邊型、多灶型、彌漫型。周邊型預后較好，而彌漫型預后最差，多灶型被認為是彌漫型的早期表現，可以短期內進展為彌漫型。國外一項對58例AEIPF的研究中發現［17］，34例外周型中6例死亡;彌漫型16例全部死亡，8例多灶型中3例死亡。盡管國外文獻報道病灶呈彌漫型分布的AEIPF患者幾乎無一例幸存，但由于病例數較少，缺乏大規模的臨床研究，目前尚不能斷定其死亡率為100%。本文3例患者肺部新出現的磨玻璃影分布均符合Akira等描述的彌漫型，激素沖擊治療后1例磨玻璃影明顯吸收，1例部分吸收，還有1例磨玻璃影無變化，最終死亡，表明彌漫型分布的AEIPF亦有緩解的可能。

目前對于AEIPF的治療，糖皮質激素仍是治療首選藥物，在排除肺部感染后可使用大劑量糖皮質激素沖擊療法，即甲基潑尼松龍500～1000 mg，1次/d，沖擊治療，療程3 d，以后逐漸減量。但即使應用大劑量的糖皮質激素，死亡率仍高達 78% ～ 86%［2，9，18］。糖皮質激素治療效果不佳時可加用免疫抑制劑(環磷酰胺、環孢素 A、吡啡尼酮)及抗凝治療［8，19-22］，但尚需大規模臨床研究來證實上述藥物的確切療效。

總之，AEIPF越來越受到臨床醫師和研究者的關注，其病情進展快，缺乏有效治療手段，預后差，死亡率高。迫切需要通過大規模、前瞻性的臨床研究來探尋能夠早期預測其急性加重發生的指標，從而制定有效的治療措施，減少和預防急性加重的發生。

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