老年慢性心力衰竭患者血漿尾加壓素Ⅱ與尿水通道蛋白-2關系的研究

方放 黃方 張瑗 龍丹 楊翔 錢曉明

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心血管疾病的終末期臨床綜合征，其發病率高，死亡率高，近期遠期預后均較差;老年人在慢性疾病的基礎上由多病因誘發的心力衰竭，臨床表現更加復雜，治療上存在諸多矛盾，病死率較一般單一性心力衰竭高［1］。CHF發病機制復雜，因此尋找早期診斷和新的防治方法，具有重要的臨床意義。

目前認為CHF以心室重構為主要表現，而神經內分泌在其中扮演重要角色。尾加壓素Ⅱ(urotensinⅡ，U-Ⅱ)是目前發現的最強的縮血管活性肽，可引起人冠狀動脈、乳動脈、隱靜脈和臍靜脈的收縮，收縮動脈血管作用是內皮素的50多倍，收縮靜脈作用約為內皮素的10倍［2］;其在CHF的發生發展過程中可能起著重要作用。水鈉潴留也是CHF的重要臨床表現，水通道蛋白2(aquaporin-2，AQP2)是腎臟重吸收水分，維持機體水平衡的關鍵蛋白，位于腎臟集合管主細胞管腔側和靠近管腔側的囊泡內，與CHF的水鈉潴留密切相關［3］。本研究旨在測定不同程度CHF患者的血漿U-Ⅱ及尿AQP2水平，分析其與心功能分級的相關性，并進一步探討兩者之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選我院2012年1月至2013年6月住院老年CHF患者202例，男148例，女54例，年齡60～83歲，平均(67.4±12.2)歲。NYHA心功能分級Ⅱ級56例、Ⅲ級69例和Ⅳ級77例，所有診斷均符合中華醫學會心血管病學分會2007年CHF診斷治療指南的診斷標準［4］。對照組選取同期健康體檢者100例，男71例，女29例，年齡60～79歲，平均(66.8±11.0)歲，年齡、性別與病例組匹配。所有入選病例均除外肝腎功能不全、急性心肌梗死、腫瘤、糖尿病及近期發生的腦卒中。

1.2 方法 所有入選患者，于入院次日清晨空腹采靜脈血5 ml，10%EDTA-Na2和抑肽酶抗凝，4 ℃、3000 r/min離心15 min留取血漿后置于－80℃待檢。入院次日空腹晨尿15 ml，4 ℃、3000 r/min離心15 min，取上層尿液5 ml置于－80℃待檢。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ABC-ELISA法)測定人血漿U-Ⅱ及尿液AQP2水平，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司，均嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件包進行統計學分析，所有計量資料采用均數±標準差(±s)表示，2組間均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，兩變量間相關采用Spearman秩相關，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組與CHF組U-Ⅱ、AQP2水平的比較 對照組血漿U-Ⅱ濃度較CHF組高，隨著心功能等級的增加，U-Ⅱ含量降低;CHF組AQP2水平較對照組高，且隨著心功能等級的增加而升高;差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 CHF組及對照組血漿U-Ⅱ及尿AQP2比較(±s)

表1 CHF組及對照組血漿U-Ⅱ及尿AQP2比較(±s)

注:與對照組比較，*P＜0.05;與心功能Ⅱ級比較，△P＜0.05;與心功能Ⅲ級比較，▲P＜0.05

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2.2 心功能分級與AQP2和U-Ⅱ之間的相關性CHF患者心功能分級與尿AQP2水平正相關(r=0.628，P＜0.05)，心功能分級與血漿U-Ⅱ水平負相關(r= －0.364，P ＜0.05)，血漿 U-Ⅱ與尿 AQP2之間呈負相關(r= －0.314，P ＜0.01)。

3 討論

CHF是各種心血管疾病的最終階段，是一種復雜的臨床癥狀群，其發生發展是多種因素共同作用的結果，目前CHF的治療已從過去增強心肌細胞收縮力為主的模式轉變為目前以阻斷神經內分泌的過度激活、改善心肌重構為主的生物學治療模式［5］。U-Ⅱ最早是在硬骨魚的脊髓尾部神經內分泌系統分離出的一種生長抑素環肽，人類U-Ⅱ是由其前體水解形成的唯一具有生物活性的11個氨基酸殘基組成的神經肽，是迄今最強的縮血管物質，它通過抑制心肌收縮力、增加外周血管阻力、促進心室重構而在心功能衰竭的發生發展過程中起重要作用，它在CHF發生發展過程中的作用引起科研人員的重視［2］。然而，目前研究對U-Ⅱ在CHF患者的變化趨勢不一致，有研究顯示U-Ⅱ含量隨CHF分級增加而增加，而有的研究顯示U-Ⅱ隨CHF分級增加而降低;Douglas等［6］發現終末期CHF患者心臟 U-Ⅱ表達上調;Krüger等［7］報道 U-Ⅱ可能以旁分泌或自分泌的形式作用心臟，外周循環中血漿U-Ⅱ水平在運動或靜止狀態的CHF患者和正常對照組無統計學差異;富路等［8］報道CHF患者血漿U-Ⅱ水平明顯低于正常對照組，治療后與治療前相比U-Ⅱ水平明顯升高，賀兆發等［9］也報道類似趨勢。本研究發現，對照組血漿U-Ⅱ濃度較CHF組高，且隨著心功能等級的增加，U-Ⅱ含量降低。CHF病程常較長，發病機制、臨床經過復雜，其不同疾病階段及與U-Ⅱ的相互作用機制仍未明確，既往報道U-Ⅱ的結果不一致可能與CHF不同疾病階段U-Ⅱ濃度不同有關，也可能與U-Ⅱ接受調節表達改變的時間窗口期收集標本時間不同有關，此類機制需進一步探討。另外，檢測方法不同、標本收集、檢測操作人員熟練度等也可致檢測誤差。U-Ⅱ在不同部位含量不同可能因為U-Ⅱ以自分泌或旁分泌的形式分泌，并在微循環中迅速清除，所以在心臟U-Ⅱ水平升高，而外周血中未見升高。

CHF常伴水鈉潴留，且NYHA心功能等級隨患者血清鈉濃度依次降低［10］。AQP2是調節CHF患者水鈉代謝的關鍵靶蛋白，AQP2受血管加壓素(AVP)調節，CHF患者尿液AQP2排除增多［2］。本研究發現，CHF組AQP2水平較對照組高，且隨著心功能等級的增加而升高，提示尿AQP2水平可反應心功能等級。進一步分析CHF患者心功能分級與尿AQP2、血漿U-Ⅱ水平的關系，結果發現CHF患者心功能等級與血漿U-Ⅱ水平負相關，與尿AQP2水平正相關，血漿U-Ⅱ與尿AQP2之間呈負相關;本研究結果可能是U-Ⅱ通過影響AVP或其他影響AQP2的因素調節AQP2的表達，也可能是CHF患者疾病復雜性的表現，但二者與心功能等級的相關性均顯示它們可影響CHF患者的心臟功能，進一步影響CHF患者的病情發展。因此，U-Ⅱ和AQP2能反映CHF嚴重程度，U-Ⅱ可能影響CHF患者腎臟的水鈉代謝，成為心力衰竭治療新靶點。

［1］王士雯.前言——關注老年人心力衰竭［J］.實用老年醫學，2009，23(5):323-324.

［2］方放，錢曉明.尾加壓素Ⅱ與心血管疾病關系研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2013，11(2):215-216.

［3］Sasaki S.Aquaporin 2:from its discovery to molecular structure and medical implications［J］.Mol Aspects Med，2012，33(5/6):535-546.

［4］中華醫學會心血管病學分會，中華心血管雜志編輯委員會.慢性心力衰竭診斷治療指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(12):32-44.

［5］吳學思，胡大一.重視對慢性心力衰竭的藥物規范治療［J］.中華心血管病雜志，2011，39(1):24-25.

［6］Douglas SA，Tayara L，Ohlstein EH，et al.Congestive heart failure and expression of myocardial urotensinⅡ［J］.Lancet，2002，359(9322):1990-1997.

［7］Krüger S，Graf J，Kunz D，et al.Urotensin Ⅱ in patients with chronic heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2005，7(4):475-478.

［8］富路，戴穎楠，朱立群，等.慢性心功能衰竭患者血漿尾加壓素Ⅱ、內皮素和腎上腺髓質素的變化［J］.中國動脈硬化雜志，2007，15(3):201-204.

［9］賀兆發，高占群，金梅花，等.慢性心力衰竭患者血漿尾加壓素Ⅱ與與嗜鉻粒蛋白A的相關性［J］.心血管康復醫學雜志，2011，20(2):123-125.

［10］方放，黃方，張瑗，等.老年充血性心力衰竭患者稀釋性低鈉血癥與心功能等級的關系分析［J］.實用老年醫學，2013，27(6):474-476.