老年男性阿爾茨海默病患者睪酮及T淋巴細(xì)胞的變化

耿慧 鐘遠(yuǎn)

認(rèn)知功能障礙是阿爾茨海默病(AD)患者的主要表現(xiàn)，有研究顯示睪酮水平低下能加劇男性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［1］，此外AD的發(fā)生與免疫機制異常激活有關(guān)。近來有研究顯示睪酮有調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫的作用，本研究旨在探討AD患者睪酮水平以及輔助T淋巴細(xì)胞(CD4+T)和抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD8+T)的數(shù)量變化，為進(jìn)一步探討睪酮調(diào)節(jié)免疫機制在AD發(fā)展過程中的作用提供依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2010年3月至2011年2月期間在我院老年病科住院的26例老年男性AD患者作為AD組以及32例輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者作為MCI組。AD的診斷符合NINCDS-ADRDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時Hachinski缺血指數(shù)＜4分;MCI的診斷參照Peterson文獻(xiàn)制訂的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。并選取同期入院的20例認(rèn)知功能正常老年男性作為對照(NC組)。認(rèn)知功能的檢查均由我科接受過量表培訓(xùn)的專員操作。所有對象均經(jīng)知情同意。詳細(xì)詢問病史，進(jìn)行血常規(guī)、血生化、血脂、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12檢查，半年內(nèi)均進(jìn)行過頭顱CT或MRI檢查。排除影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的內(nèi)科疾病者(如甲狀腺疾病，貧血，維生素B12和或葉酸缺乏)，有腦卒中史及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(腦腫瘤，帕金森等)，Hachinski缺血評分＞4、嚴(yán)重抑郁癥(Hamilton抑郁量表分值≥12分)、精神分裂癥等精神疾病者或長期服用抗精神病藥物者，長期飲酒者、嚴(yán)重頭部外傷史者，以及意識障礙、嚴(yán)重失語、不能配合隨訪者，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，惡性腫瘤患者。

1.2 睪酮及T淋巴細(xì)胞測定 所有研究對象均空腹抽取肘靜脈血5 ml送檢我院同位素室，采用美國雅培公司i2000SR全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)測定睪酮水平。同時抽取靜脈血5 ml送檢我院中心實驗室，采用流式細(xì)胞儀測定T淋巴細(xì)胞相對計數(shù)，每份樣本同時做同型陰性對照。每份標(biāo)本計數(shù)3000個淋巴細(xì)胞，數(shù)據(jù)全部經(jīng)流式細(xì)胞儀的SYSTEMⅡ軟件獲取和分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件。結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計量資料采用單因素方差分析，組間兩兩比較用q檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 NC組年齡范圍為73～87歲，平均年齡為(78.3±4.5)歲，其中高血壓6例、冠心病5例、糖尿病4例、腔隙性腦梗死3例，大學(xué)及以上文化程度14例;MCI組年齡范圍為72～90歲，平均年齡為(82.5±5.3)歲，其中高血壓11例、冠心病7例、糖尿病8例、腔隙性腦梗死6例，大學(xué)及以上文化程度22例;AD組年齡范圍為74～93歲，平均年齡為(82.6±4.9)歲，其中高血壓9例、冠心病6例、糖尿病5例、腔隙性腦梗死4例，大學(xué)及以上文化程度17例。3組間一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 3組間一般情況資料的比較

2.2 3組間T淋巴細(xì)胞及睪酮水平比較 3組睪酮水平比較見圖1。與NC組(5.35±1.78)ng/ml相比較，AD組睪酮水平為(4.38±1.53)ng/ml，有明顯下降(P＜0.05);而MCI組睪酮水平為(5.33±2.02)ng/ml，與 NC組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 3組CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞變化 NC組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為(35.43±11.73)%，CD8+T淋巴細(xì)胞為(23.46±6.50)%，AD組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為(43.65±7.87)%，CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為(28.98±8.12)%，2組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);MCI組CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為(38.84±10.87)%，CD8+T淋巴細(xì)胞計數(shù)為(25.98±8.01)%，與NC組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(見圖2，3)。

3 討論

圖1 3組間睪酮水平比較

睪酮水平與 AD有關(guān)［1-3］。有研究顯示早期AD患者腦組織中睪酮水平即有明顯下降，下降水平甚至與中晚期AD患者相當(dāng)，均明顯低于年齡匹配的正常人群［4］。而且雄激素水平降低常在AD發(fā)病之前即存在。有研究顯示在AD診斷之前5～10年即可以檢測出血漿雄激素水平的降低［5］。李宏軍等［6］對9例男性AD患者補充十一酸睪酮酯(安特爾)連續(xù)6周后，發(fā)現(xiàn)病人的體能癥狀和精神心理癥狀以及量表評分均有不同程度的改善。國外也有一些小規(guī)模的人群試驗，用睪酮對正常中老年男性進(jìn)行短期治療，結(jié)果顯示能有效提高他們的生活質(zhì)量，包括工作記憶能力以及空間認(rèn)知能力［7-10］。本研究結(jié)果顯示AD患者睪酮水平有下降，支持既往研究結(jié)果。

圖2 3組間CD4+T淋巴細(xì)胞比較

圖3 3組間CD8+T淋巴細(xì)胞比較

睪酮對AD認(rèn)知功能的影響可能與T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示AD組CD4+T、CD8+T細(xì)胞數(shù)有明顯升高。提示AD患者T細(xì)胞亞群失調(diào)，細(xì)胞免疫功能可能發(fā)生了紊亂。有研究顯示雄激素缺乏的克氏癥患者補充睪酮后能夠改善其T淋巴細(xì)胞的免疫紊亂［11］。另外，胸腺是T淋巴細(xì)胞成熟的場所，雄激素的存在是男性胸腺退化的主要因素，去勢后可以使胸腺再生，這種再生可被睪酮所抑制［12-13］，因此雄激素有重要的調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞免疫的作用。另外有研究顯示AD患者腦內(nèi)T淋巴細(xì)胞數(shù)目較同齡對照人群明顯增高。外周T淋巴細(xì)胞巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α(MIP-1a)的表達(dá)增加，與腦血管內(nèi)膜上受體CCR-5的結(jié)合是T淋巴細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入大腦的重要機制［14］。AD患者腦內(nèi)不適當(dāng)激活免疫反應(yīng)可攻擊神經(jīng)組織而造成細(xì)胞損傷和死亡，導(dǎo)致患者大腦病理性損傷以及認(rèn)知功能的減退。

綜上，睪酮可能通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞表達(dá)，降低T淋巴細(xì)胞在腦內(nèi)的積聚，減少免疫紊亂所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而提高AD患者的認(rèn)知功能。

［1］English KM，Mandour O，Steeds RP，et al.Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms［J］.Eur Heart J，2000，21(11):890-894.

［2］Moffat SD.Effects of testosterone on cognitive and brain aging in elderly men［J］.Ann N Y Acad Sci，2005，1055:80-92.

［3］Hogervorst E，Bandelow S，Combrinck M，et al.Low free testosterone is an independent risk factor for Alzheimer's disease［J］.Exp Gerontol，2004，39(11/12):1633-1639.

［4］Rosario ER，Chang L，Stanczyk FZ，et al.Age-related testosterone depletion and the development of Alzheimer disease［J］.JAMA，2004，292(12):1431-1432.

［5］Moffat SD，Zonderman AB，Metter EJ，et al.Free testosterone and risk for Alzheimer disease in older men［J］.Neurology，2004，62(2):188-193.

［6］李宏軍，周寶林，白麗莉，等.老年男性癡呆病人雄激素補充治療初探［J］.中華男科學(xué)，2003，9(3):193-197.

［7］Janowsky JS，Chavez B，Orwoll E.Sex steroids modify working memory［J］.J Cogn Neurosci，2000，12(3):407-414.

［8］Kimura D.Sex hormones influence human cognitive pattern［J］.Neuro Endocrinol Lett，2002，23(Suppl 4):67-77.

［9］Cherrier MM，Asthana S，Plymate S，et al.Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men［J］.Neurology，2001，57(1):80-88.

［10］Tan RS.Memory loss as a reported symptom of andropause［J］.Arch Androl，2001，47(3):185-189.

［11］Giltay EJ，F(xiàn)onk JC，von Blomberg BM，et al.In vivo effects of sex steroids on lymphocyte responsiveness and immunoglobulin levels in humans［J］.J Clin Endocrinol Metab，2000，85(4):1648-1657.

［12］Olsen NJ，Olson G，Viselli SM，et al.Androgen receptors in thymic epithelium modulate thymus size and thymocyte development［J］. Endocrinology， 2001， 142(3):1278-1283.

［13］Benten WP，Becker A，Schmitt-Wrede HP，et al.Developmental regulation of intracellular and surface androgen receptors in T cells［J］.Steroids，2002，67(11):925-931.

［14］Man SM，Ma YR，Shang DS，et al.Peripheral T cells overexpress MIP-1alpha to enhance its transendothelial migration in Alzheimer's disease［J］.Neurobiol Aging，2007，28(4):485-496.