乳頭狀甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析

邢蘭蘭，陳松，李亞明

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，遼寧 沈陽110001）

分化型甲狀腺癌（diff erentiated t hyr oid cancer，DTC）包括乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和 濾 泡 狀 癌 （f ollicular t hyr oid cancer，F(xiàn)TC），占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上，其中PTC是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，約占甲狀腺惡性腫瘤的75%，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢，盡管多數(shù)PTC患者預(yù)后較好，但仍有一些PTC患者易早期復(fù)發(fā)和死亡［1］，因此探討影響PTC復(fù)發(fā)的危險因素具有重要意義。本文回顧2011年1月至2013年3月于本院就診的PTC患者的臨床資料，分析PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，為PTC的治療及預(yù)防復(fù)發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2011年1月1日至2013年3月30日就診69例乳頭狀甲狀腺癌術(shù)后患者，手術(shù)日期為1997年1月1日至2013年1月30日，患者納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均于本院行甲狀腺彩超、甲狀腺功能測定、甲狀腺球蛋白（t hyr oglobulin，Tg）及抗體測定，且于未停用左旋甲狀腺素狀態(tài)下，甲功檢查3次或以上。所有患者均符合納入標(biāo)準(zhǔn)且臨床資料完整。術(shù)后復(fù)發(fā)患者31例（復(fù)發(fā)組），其中男12例，女19例；首診年齡7～71歲，平均40.65±14.26歲；手術(shù)方式為甲狀腺全切20例，次全切11例。未復(fù)發(fā)者38例（未復(fù)發(fā)組），其中男6例，女32例；首診年齡22～69歲，平均39.79±11.99歲；手術(shù)方式為甲狀腺全切19例，次全切19例。PTC患者手術(shù)或手術(shù)并清甲治療后3～6個月以上，通過促甲 狀 腺 激 素 （thyroid sti mulating hor mone，TSH）刺激下Tg水平聯(lián)合頸部超聲、131I全身顯像、肺部CT判斷PTC術(shù)后是否復(fù)發(fā)。隨訪方式為門診及電話方式，隨訪時間為3個月～14年。

1.2 方法

采用回顧性分析，對術(shù)后復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者性別、年齡、腫瘤大小、手術(shù)方式、術(shù)后未停服左旋甲狀腺素時TSH抑制程度、術(shù)后是否行清甲治療行單因素分析，并用多因素Logistic回歸方法分析其危險因素。根據(jù)2009年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指南腫瘤T分期，腫瘤直徑按≤2 c m、≤4 c m且＞2 c m、＞4 c m分期，按腫瘤最大徑≤2 c m和＞2 c m分為兩組分析。ATA和歐洲甲狀腺協(xié)會（ETA）指南建議甲狀腺癌高危患者和中危患者初期TSH抑制＜0.1 mIU／L，故按＜0.1 mIU／L、≥0.1 mIU／L分為兩組分析，TSH為手術(shù)后或手術(shù)并清甲治療（131I清除甲狀腺癌術(shù)后殘留甲狀腺組織）后多次本院檢測TSH平均值。按術(shù)后是否行清甲治療分為兩組分析，清甲治療劑量為3.7 GBq（100 mCi）。對兩組患者首次手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險度進行分析，危險度分層按2009年ATA指南分為低危組、中危組和高危組。

表1 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料Table 1Recurrence gr oup and non-recurrence group clinical data

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS 17.0軟件進行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，TSH抑制程度的單因素分析采用t檢驗及χ2檢驗，可能的影響因素單因素分析采用χ2檢驗，危險因素分析采用多因素Logistic回歸向前步進法進行分析，繪制受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic cure，ROC 曲線）及采用約登指數(shù)法探討TSH的合適界值。檢驗水準(zhǔn)α＝0.05，以p＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析

PTC術(shù)后的單因素分析結(jié)果列于表2。患者首次手術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險度，二組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝2.919，P＝0.232）。PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與患者年齡、手術(shù)方式無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而與性別、腫瘤大小、術(shù)后TSH抑制程度、術(shù)后是否清甲治療有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05），男性、腫瘤越大、術(shù)后TSH 值較高、術(shù)后未行清甲治療的患者復(fù)發(fā)率較高（p＜0.05）。

2.2 TSH平均值分析

未停用左旋甲狀腺素狀態(tài)下，復(fù)發(fā)組TSH平均值為（0.68±0.76）mIU／L，未復(fù)發(fā)組 TSH平均值為（0.11±0.12）mIU／L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.084，P＝0.000 3）。通過SPSS17.0軟件繪制ROC曲線（圖1），曲線下面積為0.873，面積的95%可信區(qū)間是（0.79，0.96），不包括0.5，TSH值用于評價腫瘤復(fù)發(fā)有顯著意義。根據(jù)ROC曲線統(tǒng)計輸出結(jié)果中各可能臨界點靈敏度和特異性計算約登指數(shù)，以約登指數(shù)最大的界點為臨界點，確定本組資料TSH抑制程度評價腫瘤復(fù)發(fā)的臨界點為0.225 3 mIU／L，該點靈敏度為0.742，特異性為0.895，約登指數(shù)最大。

2.3 PTC術(shù)后復(fù)發(fā)Logistic回歸分析

PTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素Logistic回歸分析列于表3。以PTC復(fù)發(fā)為因變量、可能的影響因素為自變量進行Logistic回歸分析，最后進入方程的因素為腫瘤大小、TSH平均值、術(shù)后清甲治療。腫瘤最大徑＞2 c m、術(shù)后行TSH抑制治療過程中TSH值較高是腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素，術(shù)后清甲治療是腫瘤復(fù)發(fā)的保護因素。

表2 PTC術(shù)后的單因素分析Table 2Univariate analysis of postoperative PTC

表3 PTC術(shù)后復(fù)發(fā)危險因素Logistic回歸分析Table 3PTC recurrence Logistic regression analysis of risk f actors

圖1 TSH值判斷PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線Fig.1The ROC curve of TSH value judgments PTC recurrence

3 討論

PTC術(shù)前檢查，如甲狀腺核素掃描、CT、MRI和病理組織學(xué)檢查尚不能完全檢測甲狀腺癌病灶范圍及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，加上甲狀腺解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜及術(shù)者經(jīng)驗影響，無法做到徹底清掃，導(dǎo)致PTC術(shù)后復(fù)發(fā)率高［2］。有研究表明［3］，對分化型甲狀腺癌患者隨訪30年，發(fā)現(xiàn)近30%的患者復(fù)發(fā)，因此評估患者的術(shù)后復(fù)發(fā)因素非常重要。許多研究都已表明，PTC的復(fù)發(fā)與性別、年齡、腫瘤大小、診斷時是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、是否行頸部淋巴結(jié)廓清及術(shù)后是否行131I清甲治療等多種因素有關(guān)，但對于某些因素研究結(jié)論尚不一致。

（1）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與性別的關(guān)系。性別對于PTC術(shù)后復(fù)發(fā)及生存率的影響目前仍存在爭議。有研究［4］表明，甲狀腺癌患者中，男性較女性復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，其原因可能是男性患者中髓樣癌較女性患者中多發(fā)，但并未提及PTC患者中男女之間的差異。也有研究［5－6］表明性別對分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)無明顯影響。本研究單因素分析表明，男性較女性復(fù)發(fā)率高，但Logistic多因素分析顯示男性并不是PTC復(fù)發(fā)的危險因素，可能與單因素分析未考慮其他因素的影響有關(guān)。

（2）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡及手術(shù)方式的關(guān)系。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)PTC患者首診年齡可影響其復(fù)發(fā)及預(yù)后，≥45歲是PTC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險因素［5，7－8］，老年人（＞60歲）腫瘤相關(guān)的死亡率明顯升高。本研究分析PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），尚需擴大病例數(shù)進一步證實。對于手術(shù)方式，2009年美國甲狀腺協(xié)會（ATA）指出，對已確診甲狀腺癌的患者（細針穿刺細胞學(xué)檢查或冰凍病理學(xué)報告證實），如果結(jié)節(jié)直徑大于1 c m，應(yīng)行雙葉甲狀腺全切除術(shù)或近全切除術(shù)［2］。國外有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后清甲治療與未清甲治療、甲狀腺全切除術(shù)與次全切除術(shù)對復(fù)發(fā)的影響有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.000 3，P＝0.002）［13］。但目前對甲狀腺癌手術(shù)方式與術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系仍存在爭議，國內(nèi)也有研究表明，手術(shù)方式對分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)無影響［14］。本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切除術(shù)與次全切除術(shù)之間無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），與國外文獻尚不一致，可能與國內(nèi)外科術(shù)者對術(shù)式的選擇有關(guān)。

（3）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤大小及術(shù)后是否清甲治療的關(guān)系。研究表明，腫瘤最大徑≥4 c m、多中心性癌灶及頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機會越大，造成手術(shù)難以徹底清掃，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率增加［9］。本研究以腫瘤最大徑2 c m為界，單因素分析顯示腫瘤最大徑＞2 c m與≤2 c m兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Logistic回歸分析顯示腫瘤最大徑進入方程，原發(fā)腫瘤較大者更易復(fù)發(fā)，與文獻一致［10－11］。PTC術(shù)后131I清甲不僅有利于通過血清Tg和131I全身顯像監(jiān)測疾病進展，并且清甲后的131I全身顯像、單光子發(fā)射計算機斷層成像（SPECT）／CT融合顯像等有助于對PTC進行再分期，尚可能治療潛在的PTC病灶。Mazzaferri等［12］研究了首次治療時無遠端轉(zhuǎn)移的患者，術(shù)后經(jīng)131I清甲的腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率明顯低于僅行甲狀腺素替代治療或未行任何治療者，回歸分析表明甲狀腺剩余組織131I清除是降低腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的獨立變數(shù)。本研究單因素顯示術(shù)后清甲組與未清甲組間有明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＝0.000 05），術(shù)后未清甲患者明顯較術(shù)后清甲患者易復(fù)發(fā)，多因素分析也表明術(shù)后清甲治療是PTC患者的保護因素，可見術(shù)后行清甲治療可能降低PTC患者的復(fù)發(fā)。

（4）PTC術(shù)后復(fù)發(fā)與未停服左旋甲狀腺素狀態(tài)下TSH抑制程度的關(guān)系。

分化型甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療已成為其治療過程非常重要的一部分，而對于其抑制程度美國和歐洲臨床指南尚未達成共識，而國內(nèi)尚無臨床指南。Hovens等［15］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TSH抑制到＜0.1 mI U／L時，與TSH≥1 mI U／L相比較，分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率顯著降低，TSH 在0.1～0.4 mIU／L時，癌腫的相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)沒有明顯差異，而TSH＞2 mIU／L時則與癌腫的相關(guān)死亡和復(fù)發(fā)相關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌術(shù)后TSH抑制治療患者中，與TSH長期維持在1 mIU／L或更高水平相比，TSH抑制到≤0.05 mIU／L水平的患者有更低的復(fù)發(fā)率［16］。探討TSH抑制程度對于判斷PTC術(shù)后復(fù)發(fā)的分界值，繪制了ROC曲線，曲線下面積為0.873，TSH值對評價PTC術(shù)后復(fù)發(fā)比較準(zhǔn)確，TSH抑制程度評價腫瘤復(fù)發(fā)的臨界點為0.225 3 mIU／L，且本研究分析復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移危險度無統(tǒng)計學(xué)差異，可見，術(shù)后未停服左旋甲狀腺素狀態(tài)下，如采用TSH＝0.225 3 mIU／L做為腫瘤復(fù)發(fā)的界值，其靈敏度為0.742，特異性為0.895。本研究單因素分析，復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組間TSH抑制程度有顯著差異（P＝0.000 3），且TSH≥0.1與TSH＜0.1兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.000 01），TSH＜0.1 時復(fù)發(fā)率較低，與Hovens等［15］的觀點相同。對于TSH＜0.1的亞組分析，尚需擴大樣本量進一步分析。本研究屬回顧性分析，數(shù)據(jù)量偏小，大樣本的、前瞻性的研究將更有意義。

4 小結(jié)

本研究中，單因素和多因素分析均顯示腫瘤大小、術(shù)后TSH抑制程度、術(shù)后是否行清甲治療為可能影響腫瘤復(fù)發(fā)的因素，綜合上述結(jié)論，PTC患者如術(shù)后常規(guī)行清甲治療、無明顯禁忌時TSH抑制到較低的程度可能降低腫瘤的復(fù)發(fā)。

［1］Mazzaferrll EL，Jhing SM.Long-ti me i mpact of initial surgical and medical therapy on papillary and f ollicular thyroid caller［J］.Am J Med，1994，97（5）：418-428.

［2］Cooper DS，Doherty GM，Haugen RR，et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroidcancer［J］.Thyroid，2009，19（11）：1 167-1 214.

［3］張志文.甲狀腺癌的影像學(xué)診斷進展［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，21（4）：622-625.Zhang Zhi wen.Advances in diagnostic i maging of thyr oid cancer［J］.Jour nal of Medical Imaging，2011，21（4）：622-625（in Chinese）.

［4］Duntas L，Grab-Duntas BM.Risk and prognostic factor for differentiated thyroid cancer［J］.Hell J Nucl Med，2006，9（3）：156-162.

［5］Gilliland FD，Hunt WC，Morris DM，et al.Prognostic Factors f or Thyroid Carcinoma.A population-based study of 15，698 cases fro m t he Surveillance，Epidemiology and End Results （SEER）program 1973-1991［J］.Cancer，1997，79（3）：564-573.

［6］Siironen P，Louhi mo J，Nordling S，et al.Prognostic factors in papillar y thyroid cancer：an evaluation of 601 consecutive patients［J］.Tumour Biol，2005，26（2）：57-64.

［7］Konturek A，Barczyński M，Nowak W，et al.Prognostic factors in differentiated thyroid cancera 20-year sur gical outco me study［J］.Langenbecks Arch Sur g，2012，397 （5）：809-815.

［8］Gulcelik MA，Gulcelik NE，Kur u B，et al.Prognostic factor deter mining survival in differedtiated thyroid cancer［J］.J Sur g Oncol，2007，96（7）：598-604.

［9］姚宏斌，林志雄，蔣忠祥.甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2012，14（4）：415-416.Yao Hongbin，Lin Zhixiong，Jiang Zhongxiang.A-nalysis of recurrence factor of thyroid cancer［J］.Zhejiang Clinical Medicine Jour nal，2012，14（4）：415-416（in Chinese）.

［10］Holler T，Theriault J，Payne RJ，et al.Pr ognostic factors in patients with multiple recurrences of well-differentiated thyroid carcino ma［J］.J Sur g Oncol，2009，（i mpress）.

［11］Vaisman F，Shaha A，F(xiàn)ish S，et al.Initial therapy with either thyroid lobectomy or total thyroidectomy without radioactive iodine remnant ablation is associated with very low rates of str uct ural disease recurrence in properly selected patients wit h differentiated thyr oid cancer［J］.Clin Endocrinol，2011.

［12］Mazzaferri EL.Thyroid remnant131I ablation f or papillar y and f ollicular thyroid carcinoma［J］.Thyroid，1997，7（2）：265-271.

［13］Cushing SL，Pal me CE，Audet N，et al.Pr ognostic factor in well differentiated t hyr oid carcinoma［J］.Lar yngoscope，2004，114（12）：2 110-2 115.

［14］曹俐，陳周，李定軍.分化型甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)因素分 析 ［J］.中 國 中 醫(yī) 藥 咨 詢，2010，2（17）：240-241.Cao Li，Chen Zhou，Li Dingjun.Analysis of recurrence factor of differentiated thyroid cancer［J］.China＇s traditional Chinese medicine infor mation，2010，2（17）：240-241（in Chinese）.

［15］Hovens GC，Stokkel MP，Kievit J，et al.Associations of serum thyrotropin concentrations with recurrence and death in differentiated thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（7）：2 610-2 615.

［16］Pujol P，Daures JP，Nsakala N.Degree of thyrotropin suppression as a pr ognostic deter minant in differentiated thyroid cancer［J］.J Clin Endocrinol Metab，1996，81（12）：4 318–4 323.