天然藥物單體聯合西藥抑制消化道腫瘤的研究進展

陶亞玲 徐立春

揚州大學醫學院腫瘤防治研究中心，江蘇揚州225001

天然藥物單體聯合西藥抑制消化道腫瘤的研究進展

陶亞玲 徐立春

揚州大學醫學院腫瘤防治研究中心，江蘇揚州225001

消化道腫瘤是臨床上最常見的惡性腫瘤。目前，西藥的非針對性治療及腫瘤的耐藥性常導致化療的失敗，并產生嚴重的毒副作用。天然藥物單體因其獨特的抗腫瘤效應及較少的不良反應，成為抗腫瘤藥物開發的一個熱點。天然藥物單體聯合西藥化療將是今后腫瘤化療的發展方向之一。本文就天然藥物單體聯合西藥抑制消化道腫瘤的研究進展作一綜述。

天然藥物單體；西藥；消化道腫瘤；抑制作用

目前，消化道腫瘤是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅了人類的生命健康，臨床大多采用手術切除腫瘤以及化療抑制和殺滅腫瘤細胞，但是化療藥物毒性作用大，而且常產生毒副作用。5-氟尿嘧啶作為臨床上的一線抗腫瘤藥物，為高效抗代謝藥物，其抗瘤譜廣，但它的毒副作用大，首過代謝明顯，治療劑量和中毒劑量比較接近[1]。天然藥物能減少化療藥物的毒性，調動機體的抗癌能力，從而改善患者的全身情況。就腫瘤的化學治療而言，采取多藥聯合用藥，其目的在于最大程度地發揮化療藥物治療作用的同時盡量減輕其毒副作用[2]。據相關統計，源自于天然藥物的抗癌藥物已占總抗癌藥物的32.25%。由此可見，從天然藥物中尋找新型抗腫瘤藥物具有相當廣闊的前景[3]。本文就天然藥物單體聯合西藥抑制消化道腫瘤進行綜述，為以后臨床應用提供一些理論依據。

1 天然藥物單體抑制消化道腫瘤

隨著現代醫學技術的不斷發展，天然藥物及其有效成分抑制消化道腫瘤作用的研究取得很大的進展。有相關研究報道，天然藥物及其有效成分可以通過誘導細胞凋亡、誘導細胞分化、調節細胞信號轉導、抑制端粒酶活性以及逆轉多藥耐藥等方式發揮抗腫瘤作用。以下簡述幾例：

1.1 莪術醇對人胃癌SGC-7901細胞的抑制作用

莪術醇（curcumol）又名姜黃環奧醇，是從中藥莪術中提取的單體成分[4]。相關研究發現，莪術醇能抑制RNA的合成，從而抑制腫瘤細胞生長[5]。通過莪術醇構建的SGC-7901瘤苗能明顯抑制荷瘤小鼠皮下腫瘤結節生長，阻止胃癌細胞的肺轉移，從而延長荷瘤胃癌小鼠的生存時間[6]。徐立春等[7]研究發現莪術醇能夠顯著抑制SGC-7901細胞的增殖，并且具有誘導細胞凋亡的作用。通過5～80μmol/L莪術醇處理胃癌細胞48 h后，結果顯示，細胞凋亡率呈劑量效應增加。此外，莪術醇還可降低SGC-7901細胞磷酸化Akt，同時增強BAD的蛋白表達水平，從而影響Akt/ BAD信號轉導通路的活性。實驗結果提示，莪術醇誘導SGC-7901細胞的凋亡作用可能是通過該信號通路發揮作用的。

1.2 丹參酮Ⅰ對人肝癌細胞HepG-2的抑制作用

丹參是常用的一種中藥，具有活血化瘀的作用。此外，它還有抗腫瘤活性，可用于治療胃癌、宮頸癌、肝癌等多種癌癥[8]。Zheng等[9]曾經用丹參酒精提取液對人結腸癌細胞（HT-29）、肝癌細胞（HepG-2）和直腸癌細胞（HRT-18）進行體外實驗，其結果顯示，丹參對以上癌細胞都有抑制作用。丹參酮Ⅰ是丹參的脂溶性成分，鄭國燦等[10]為進一步研究丹參脂溶性成分的抗腫瘤活性，利用丹參酮Ⅰ作用于人肝癌細胞（HepG-2）。體外實驗研究顯示，丹參酮Ⅰ能夠抑制HepG-2細胞的生長增殖，其通過阻滯HepG-2細胞周期于G0/G1期，從而誘導肝癌細胞的凋亡；進一步實驗探索發現，丹參酮Ⅰ可以下調bcl-2基因表達（P＜0.01），同時上調bax基因表達（P＜0.01）。因此推斷，丹參酮Ⅰ可能是通過誘導細胞凋亡的機制發揮其抗腫瘤活性的。

1.3 藤梨根對人食管癌Eca-109細胞的抑制作用

藤梨根是植物獼猴桃科藤梨或獼猴的根，又名陽桃根。近些年來，一些國內外的學者對藤梨根的抗腫瘤作用相當關注，他們在構效分析研究的指導下，成功獲得了很多腫瘤細胞毒活性明顯提高的衍生物[11-13]。國宏莉等[14]研究發現，不同藥物濃度藤梨根作用于人食管癌Eca-109細胞后，細胞呈現出明顯的凋亡特征。通過MTT法檢測，藤梨根能明顯抑制Eca-109細胞的增殖；免疫組化檢測凋亡相關蛋白的表達情況，與對照組相比，用藥組Caspase-3及Caspase-9蛋白表達明顯增強，Bax蛋白表達增強，而Bcl-2表達減弱。因此，推測藤梨根抗腫瘤的作用可能是通過線粒體通路發揮作用誘導腫瘤細胞的凋亡。同時，在研究中還發現Caspase-8的表達輕度增強，這提示或許藤梨根同時啟動了幾種途徑誘導細胞凋亡，細胞凋亡的過程并不完全是一個線性通路。

1.4 大黃素對結腸癌的抑制作用

血管的生成是腫瘤發生發展的關鍵步驟，當血管生成被抑制，腫瘤的擴張及轉移也就中斷了。大黃素是由植物Polygonum Cuspidatum中提取出的酪氨酸激酶抑制劑[15]。呂盈盈等[16]研究發現，大黃素除了可以通過阻滯G2期結腸癌細胞進入M期，抑制細胞生長促進細胞的凋亡外，大黃素作用于結腸癌細胞后，血管內皮生長因子受體（VEGFR）酪氨酸磷酸化狀態蛋白量顯著減少。由此推測，大黃素能夠通過抑制VEGFR酪氨酸激酶活性而抑制結腸癌生長，因此，大黃素可作為一種有效的腫瘤血管生成抑制劑。

2 天然藥物單體聯合西藥抑制消化道腫瘤

目前，臨床上使用的抑制消化道腫瘤的西藥，大多由于缺乏選擇性，在殺傷腫瘤細胞的同時，對機體的正常組織也會產生一定的損害。利用天然藥物單體的抗腫瘤作用、提高機體免疫功能及其毒副作用低的特性，將天然藥物單體與西藥配合使用，可減輕化療的毒副作用，增加療效，顯著提高患者的生存質量。目前，效果比較明顯的有以下幾類聯合：

2.1 金雀異黃素與5-氟尿嘧啶對人胃癌SGC-7901細胞的抑制作用

目前的研究顯示，金雀異黃素（genistein，Gen）在體內、外對多種腫瘤細胞具有較好的抑制作用[17]。王正文等[18]將Gen與5-FU聯合作用于胃癌SGC-7901細胞，結果表明，Gen與5-FU聯合使用對人胃癌SGC-7901細胞的增殖抑制呈劑量、時間依賴性，并且當抑制率處于20%～80%時，其對胃癌細胞的增殖抑制效應具有協同作用。Gen與5-FU聯合應用具有協同作用，這可能有助于延緩5-FU耐藥性的發生，減輕5-FU的毒副作用，從而增加5-FU的療效。可作為一種聯合化療方案應用于胃癌患者的臨床治療，為臨床應用提供了實驗依據。Gen與5-FU兩者都能阻滯細胞周期和誘導細胞凋亡，可能是其協同抗癌機制之一，但兩藥的協同抗癌作用及其機理還有待進一步研究。

2.2 丹皮酚增強順鉑對人食管癌細胞Eca-109的抗腫瘤作用

食管癌是臨床常見消化道腫瘤之一。目前，臨床上采用以順鉑為基礎的化療方案治療食管癌，然而，順鉑的副作用較大，限制了其療效的提高和臨床應用，因此目前臨床上主張聯合用藥。近年來，學者們研究發現，丹皮酚作為牡丹皮的主要活性成分，具有一定的抗腫瘤作用[19]。宛新安等[20]采用多種體內外實驗研究丹皮酚和順鉑兩藥的抗腫瘤作用。其研究結果顯示，丹皮酚在體內、外實驗中均對人食管癌細胞Eca-109有較明顯的抑制作用，兩者聯合使用時，丹皮酚能顯著增強順鉑的抗腫瘤作用，丹皮酚與順鉑在合適的劑量下聯合應用可起到提高療效、降低用藥劑量的作用。由此推測，若能在臨床食管癌的治療上聯合應用丹皮酚和順鉑，有降低順鉑使用劑量、減輕毒副作用、提高化療療效的可能性，其在在臨床上良好的應用前景值得我們期待。

2.3 甘草黃酮與環磷酰胺聯合對H 22肝癌小鼠腫瘤生長抑制和增強機體免疫功能的作用

甘草黃酮是甘草主要活性成分之一，具有抗腫瘤、增強機體免疫力等作用[21]。而臨床常用化療藥物環磷酰胺有導致機體免疫力下降的副作用[22]。就此情況，王存良[23]探索研究將甘草黃酮與環磷酰胺合用抗腫瘤。實驗通過昆明小鼠腹腔注射肝癌細胞株H22構建肝癌荷瘤小鼠動物模型。結果顯示，甘草黃酮與環磷酰胺聯合用藥后，對H22荷瘤小鼠生存時間的延長率是67.7%，作用明顯強于環磷酰胺組（54.6%）。而且，當聯合用藥組的q值在0.85～1.25之間時，可明顯升高環磷酰胺降低的胸腺指數、脾指數及外周血白細胞和淋巴細胞數。由此推斷，甘草黃酮與環磷酰胺聯合應用能起到增效減毒的作用。

2.4 黃芪多糖協同順鉑對人肝癌細胞BEL-7404的殺傷作用

黃芪多糖是從祖國傳統的“扶正中藥”黃芪中提取的有效成分，體內外實驗研究結果顯示，其具有抗腫瘤、增強細胞免疫和體液免疫的作用。趙蓮華等[24]嘗試將黃芪多糖與臨床常用西藥順鉑聯合作用于人肝癌BEL-7404細胞株，觀察作用效果。實驗結果顯示，黃芪多糖與順鉑（3μg/mL）聯合作用于肝癌細胞24 h后，細胞半數抑制率由原來的1000μg/mL下降到690μg/mL，黃芪多糖的殺傷率提高了1.4倍；順鉑單獨應用的細胞半數抑制率為7.5μg/mL，而聯合應用組為3μg/mL，順鉑殺傷率提高了2.5倍。實驗結果提示黃芪多糖與順鉑聯合應用，增強了它們對腫瘤細胞的細胞毒活性，這為臨床應用提供了實驗理論依據。

3 前景與展望

綜上所述，天然藥物單體與西藥在消化道腫瘤的治療上各有利弊。西藥的作用機制常較為明確，殺死腫瘤細胞的能力較強，但其通過單一靶點起作用，遠期療效并不理想。天然藥物單體殺死腫瘤細胞的能力較差，但它多靶點、多環節作用的治療模式，毒副作用較低，能夠有效提高患者免疫力。若能較好地將天然藥物單體與西藥聯合應用，可減輕治療的毒副反應，尤其是對于中晚期消化道腫瘤患者，既能延長生存期，又可提高生存質量。就莪術醇對消化道腫瘤具有良好的治療效果，與西藥聯合使用治療消化道腫瘤效果如何有待我們進一步探索和研究，這樣對消化道腫瘤的聯合治療，同時為將來抗癌聯合治療方案提供方向性目標。

[1]王衛東.5-氟尿嘧啶類抗癌藥物的分子修飾研究進展[J].藥學進展，2008，32（12）：536-542.

[2]杜伯雨，姜麗平，仲來福.姜黃素與5-氟尿嘧啶聯用對人結腸癌HT-29細胞增殖的影響[J].中國藥理學與毒理學雜志，2005，19（1）：49-52.

[3]汪紅，王強，余國奠.近十年抗腫瘤中藥的研究進展[J].中國野生植物資源，2000，19（3）：7-10.

[4]鐘章鋒，陳修平，吳鐵，等.莪術醇的研究進展[J].中國藥房，2010，21（31）：2959-2961.

[5]徐立春，邊可君，劉志敏，等.天然藥物莪術醇抑制腫瘤細胞生長及RNA合成影響的研究[J].腫瘤，2005，25（6）：570.

[6]徐立春，陳平，孫振華，等.莪術醇瘤苗治療胃癌的實驗研究[J].現代腫瘤醫學，2008，16（12）：2066.

[7]徐立春，王耀霞，陳海燕.莪術醇對SGC-7901細胞Akt、P-Akt及BAD表達水平影響的初步研究[J].醫學研究雜志，2011，40（12）：44-47.

[8]張民慶，龔惠明.抗腫瘤中藥的臨床應用[M].北京：人民衛生出版社，1998：256-258.

[9]ZhengGC，Lee JY，Kime DC，etal.Inhibitory effectofsaluiamiltiorrhiza extracton growthofsomecancercell[J].Korean Soc Food SciNutr，2000，29（4）：726-731.

[10]鄭國燦，李智英.丹參酮Ⅰ對HepG2細胞抑制作用的體外實驗研究[J].現代醫學，2004，32（5）：296-298.

[11]Matich AJ，Young H，Allen JM，et al.Actinidia arguta：volatile compounds in fruit and flowers[J].Phytochemistry，2003，63（3）：285.

[12]Takano F，Tanaka T，Tsukamoto E，et al.Isolation of catechin and epicatechin from Actinidia arguta as bone marrow cell proliferation promoting compounds[J].PlantaMed，2003，69（4）：321.

[13]Takano F，Tanaka T，Aoi J，etal.Protective effectof catechin against 5-fluorouracil-induced myelosuppression in mice[J].Toxicology，2004，201（1-3）：133.

[14]國宏莉，李江華，李斌，等.藤梨根誘導人食管癌Eca-109細胞凋亡的調節機制[J].實用癌癥雜志，2011，26（2）：120-123.

[15]Inone M，Nish Miura H，Lih H，et al.Emoclin，a protein kinase inhibitor from polygonum cuspidatum[J].JChem Ecd，1992，18：1833. [16]呂盈盈，錢家鳴，邱輝忠.大黃素對結腸癌血管內皮生長因子受體的影響及對結腸癌抑制作用的研究[J].中國中西醫結合消化雜志，2005，13（5）：310-313.

[17]Barnes S.Effectofgenistein on invitroand invivomodelsof cancer[J]. JNutr，1995，125（Suppl3）：7775.

[18]王正文，朱明才，湯為學，等.金雀異黃素與5-氟尿嘧啶對SGC-7901細胞的抑制作用[J].中國普外基礎與臨床雜志，2008，15（1）：17-22.

[19]孫國平，沈玉先，張玲玲，等.丹皮酚的體內外抗腫瘤作用[J].安徽醫科大學學報，2002，37（3）：183-185.

[20]宛新安，孫國平，徐淑萍，等.丹皮酚增強順鉑對人食管癌細胞E-ca-109的抗腫瘤作用.安徽醫科大學學報，2007，42（3）：306-308. [21]劉曉風，相炎紅，張百剛，等.甘草黃酮的提取工藝研究[J].安徽農業科學，2009，37（6）：2542-2543.

[22]姚干，蔡應繁，江懷仲，等.二至丸有效部位群組方對環磷酰胺致免疫力低下小鼠的保護作用[J].中成藥，2008，30（12）：1836-1837. [23]王存良.甘草黃酮與環磷酰胺聯合的抗腫瘤作用[J].中國醫院藥學雜志，2011，31（22）：1877-1880.

[24]趙蓮華，李清，李坤，等.黃芪多糖協同順鉑對BEL-7404人肝癌細胞的殺傷作用[J].實用癌癥雜志，2005，20（1）：34-35.

Advances in the research of natural herbal drugs monomer combined with western medicine against gastrointestinal tum ors

TAO Yaling XU Lichun
Research Center of Cancer Prevention and Treatment,Medical College of Yangzhou University,Jiangsu Province, Yangzhou 225001,China

Gastrointestinal tumors are themost common malignant tumors in the clinic.Currently,non-targeted therapy ofwesternmedicine and the drug resistance of tumors often leads to the failure of chemotherapy,and serious toxicity.Because of its unique anti-tumor effect and fewer adverse reactions,natural herbal drugs monomer becomes a hotspot for anticancer drug development.Natural herbal drugsmonomer combined with western medicine chemotherapy will be one of the future direction of development of cancer chemotherapy.The research is about the newest progress of natural herbal drugsmonomer combined with westernmedicine against gastrointestinal tumors.

Natural herbal drugsmonomer;Westernmedicine;Gastrointestinal tumors;Inhibitory effect

R735

A

1673-7210（2014）02（c）-0167-03

2013-10-27本文編輯：張瑜杰）

江蘇省醫學衛生重點基金資助項目（編號K200511）。

陶亞玲（1989-），女，揚州大學2012級腫瘤學專業在讀碩士研究生；研究方向：腫瘤免疫與生物學治療。

徐立春（1955-），男，教授，研究員，碩士研究生導師，主要從事腫瘤免疫與生物學治療方面的研究。