功能磁共振在睡眠障礙中的應用進展

吳宏赟 齊向華

1.山東中醫藥大學，山東濟南250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院腦病科，山東濟南250011

功能磁共振在睡眠障礙中的應用進展

吳宏赟1齊向華2

1.山東中醫藥大學，山東濟南250355；2.山東中醫藥大學附屬醫院腦病科，山東濟南250011

廣義功能磁共振（FMRI）包括血氧水平依賴法（BOLD）成像、灌注成像（PWI）、彌散加權成像（DW I）、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜分析（MRS）等。運用FMRI研究睡眠障礙主要集中的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（SAS）、睡眠剝奪（SD）和失眠三個領域。以不同FMRI成像技術為綱，對FMRI在相關疾病中應用現況進行總結歸納，剖析研究存在的不足，并提出進一步研究建議。

睡眠障礙；睡眠呼吸暫停綜合征；睡眠剝奪；失眠；功能磁共振

睡眠障礙是指睡眠的數量、質量、時間或節律紊亂。按照1990睡眠障礙國際分類劃分，包括5類：①內源性睡眠疾病，如發作性睡病、呼吸睡眠暫停綜合征、不安腿綜合征等由于內在原因引起的睡眠障礙；②外源性睡眠疾病，睡眠習慣和酒精等外在原因引起的睡眠障礙；③晝夜節律睡眠疾病，夜班或飛行等生物鐘紊亂引起；④異態睡眠，如睡行癥、睡驚癥等；⑤其他，精神、神經或呼吸循環系統疾病引起的睡眠紊亂。廣義的功能磁共振（functionalmagnetic resonance imaging，FMRI）包括血氧水平依賴法（BOLD）成像、灌注成像（PWI）、彌散加權成像（DWI）、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜分析（MRS）等。通常狹義fMRI是指應用BOLD成像[1]（下文用FMRI表示廣義功能磁共振，fMRI表示狹義功能磁共振）。目前與FMRI結合較多的是阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、失眠以及人為造成的睡眠剝奪（sleep deprivation，SD）。由于功能改變多在結構改變之前，因此FMRI在睡眠障礙中的應用將有助于未病先防和既病防變，符合中醫“治未病”的思想。本文以FMRI成像技術為綱，以睡眠障礙種類為目，就國內FMRI在睡眠障礙疾病中應用現況做一綜述。

1 功能磁共振

既往對睡眠的客觀檢測主要采用多導睡眠圖，但多導睡眠圖無法反映睡眠障礙患者腦功能的變化。而功能影像學技術迅速發展，實現對中樞神經系統進行形態與功能相結合的顯像研究，其中FMRI技術更是以其無創的獨特優勢，獲得了廣泛應用。甚至利用這項技術可以預測睡夢中看到的影像[2]。睡眠障礙對腦功能的影響一般先于腦實質的改變[3]，而FMRI恰恰可以在生理狀態下無創的反映不同腦區各自的功能狀態。基于時空分辨率、無侵入性和實用性等方面考慮，國內外學者利用FMRI進行視覺、聽覺方面以及思維、情感等高級認知方面的研究[4-6]。據《nature》統計[7]，應用該技術的文獻增長迅速，遠遠超過肌電圖或腦電圖，僅2010年一年就有超過1500篇相關文獻發表，并預測發展方向包括：①神經活動的直接測量，即測量每個神經元的磁場；②腦區間的連接關系是熱點，而多元模式識別也值得關注；③通過多種途徑抑制噪聲，最好的抑制噪聲方法是采用高強磁場，除此之外，結合顯影劑以及發展更好的統計方法也是可行的；④從科學研究向個體診斷轉化。

2 BOLD成像的應用

當神經元興奮時，引起腦血流量顯著增加，同時耗氧量增加，其綜合效應是局部血液氧含量增加，去氧血紅蛋白的含量相對減低，其含量降低引起橫向磁化弛豫時間（T2）加權像信號增強。也就是說神經元興奮能引起局部T2加權像信號增強，這就是BOLD效應的基本原理和生理基礎[8]。

SD是指由于各種原因引起的睡眠丟失狀態，一般指在24 h中的睡眠小于4 h，并引起情緒、學習記憶、免疫功能等一系列改變，伴隨疲勞的增加可以引起一系列生理、心理、甚至行為的變化。趙明霞等[9]選擇10名健康男性受試者連續36 h SD，SD前后分別接受工作記憶任務測試，同時進行fMRI掃描。結果顯示，SD能夠導致工作記憶能力受損。剝奪后頂葉激活降低，前額葉和丘腦的激活增強。這可能是SD導致認知功能損害的機制之一。研究通過對30名健康志愿者分別于正常睡眠情況下和SD 24 h后進行2次類比推理功fMRI掃描，掃描后根據參與者的行為學表現（反應時間與錯誤率）分別將其分成SD易損組及SD拮抗組，SD后，易損組的腦活動顯著減少，而SD拮抗組腦活動顯著增加，但并沒有顯著性地改變人腦類比推理活動，可以認為不同人群對SD后的人腦反應不盡相同，SD后人腦推理存在代償機制，fMRI可能成為SD易損性的一種預測手段[10-11]。另一團隊對SD影響腦執行功能進行系統研究，認為36 h SD可導致執行控制功能的顯著下降，機體的默認網絡系統在SD后功能連接增強，前額葉皮質參與功能代償，丘腦等皮層下區域在SD條件下處于過度激活狀態，主要負責清醒狀態的維持，咖啡因通過對邊緣系統相關區域及紋狀體系統活動的抑制來對抗SD對于執行控制功能的影響[12-13]。聯合事件相關電位進一步研究，揭示了8 h恢復性睡眠可以使腦執行控制功能得到部分恢復，但并不能恢復至基線水平[14]。戴西件等[15]采用局部一致性（ReHo）方法觀察受試者SD前后靜息態腦神經功能的變化，結果也說明SD引起多個腦區形成的網絡發生功能紊亂，其中以處于情緒調控環路中的相關腦區變化明顯；這也可能是針刺作用機制[16]。而余芳[17]從性別差異角度進行研究，男性較女性ReHo值增高腦區多而廣，且均表現出較強的單側性，而減低區較少，認為這可能與女性大腦較少兩側分化有關，這一研究結果提示分析fMRI研究結果應考慮到性別差異。

周全等[18]利用fMRI技術探討電針神門、三陰交穴治療失眠的機制。納入7例失眠患者（失眠組）及6名健康志愿者（正常對照組）分別在無任何刺激狀態下行靜息掃描、電針刺激雙側神門和三陰交穴下行BOLID-fMRI掃描，結果兩組受試者均可見腦島（BA13）明顯激活，但在失眠組，右側丘腦腹前核、右側殼核、左內側蒼白球、左側中央前回（BA9）、雙側尾狀核頭部被特異性地激活。這些部位的激活可能有助于整合傳入和傳出的信息，調節睡眠，并可通過不同的通路調暢情志，舒緩壓力，達到助眠作用。根據文中對掃描方法的描述可知，該研究采用任務態fMRI，通電刺激與斷電靜息均為30 s，交替進行，這種任務模式沒有考慮到針刺的后效應[19]，可能導致結果偏差，需要其他實驗進一步驗證。

3 DTI的應用

DTI是目前能在體進行水分子彌散運動測量與成像的唯一方法，使無創研究的解剖連通性成為現實，DTI對組織內水分的運動非常敏感，主要通過計算水分子在腦白質纖維束內的彌散，重建水分子即腦白質纖維軌跡，從而一定程度上表明腦區之間的解剖連通性關系[20-21]。張向前等[22]在國內首次采用DTI技術研究OSAS患者可能存在的白質損害。對10例男性OSAS患者和10名年齡及文化程度相當的男性健康志愿者行DTI掃描，分別測量部分各向異性分數值（FA）、平均擴散系數（ADC），結果顯示OSAS患者聯絡纖維、聯合纖維和投射纖維等3種白質纖維同時受損，雙側前部扣帶回、海馬旁回等部位灰質也受累；FA值和ADC值異常區域的大小顯示FA值可能較ADC值更為敏感。

這項研究對于早期發現OSAS患者的白質損害、評估預后及治療效果有潛在意義。研究納入的全為男性，無法判定該結果是否適用于女性；兩組對年齡和受教育程度進行匹配，年齡增大引起生理性腦白質脫髓鞘[23-24]，吸煙、飲酒、高血壓病等引起病理性腦白質脫髓鞘，都會對DTI結果產生影響，應謹慎判斷DTI異常改變是否與年齡及其他腦血管病危險因素有關。

4 MRS的應用

磁共振波譜（1H magnetic resonance spectroscopy，1HMRS）作為一種無創地活體分析組織代謝和生化改變的成像技術，能在發生形態學改變之前從代謝角度評價腦損傷的程度。1H-MRS技術有單體素（single voxel）和多體素（multivoxel）兩種。一般檢測肌酸（Cr）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（m I）、膽堿（Cho）、乳酸（Lac）和谷氨酰胺/谷氨酸復合物（Glx）。

與采用DTI研究OSAS患者白質損害不同，有一系列研究對OSAS患者腦代謝改變進行探索。一項研究[25]通過多導睡眠監測將OSAS患者分為輕度和中重度，并與健康志愿者對照，結果顯示中重度OSAS患者白質區NAA/Cho低于輕度OSAS患者及正常對照組（P＜0.01），NAA/Cr輕度降低，Cho/Cr輕度升高，但與輕度OSAS患者和正常對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。輕度OSAS患者灰、白質NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr與正常對照組之間差異均無顯著性意義（P＞0.05）；而且白質的NAA/Cho與睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）呈負相關（r=-0.3）[26]。沈婕等[27]也認為MRS可以從代謝水平評價OSAS腦損害。鑒于單體素波譜有部位單一、體素較大、定位不夠精確、分辨率低的缺陷，該研究團隊利用多體素1H-MRS對中重度OSAS患者進行研究[28]，結果顯示病變組半卵圓中心區NAA/Cr、NAA/Cho低于對照組，Cho/Cr高于對照組（P＜0.05）。基底節區NAA/Cr、NAA/Cho較對照組稍降低，Cho/Cr較對照組稍升高，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組均未檢測到Lac峰，這一點同前期單體素1H-MRS研究一樣[3]。AHI與半卵圓中心區NAA/Cho呈負相關，血氧飽和度（SpO2）與NAA/Cho呈正相關，而AHI和SpO2與NAA/Cr、Cho/Cr無相關性。這類患者接受懸雍垂腭咽成形術（UPPP）后，半卵圓中心區NAA/Cr、NAA/Cho較術前升高，Cho/Cr較術前明顯下降（P＜0.05）。術后基底節區NAA/Cr、NAA/Cho較術前稍升高，術后Cho/Cr較術前無明顯變化（P＞0.05）。顯示多體素1H-MRS能敏感顯示OSAS患者UPPP前后腦代謝改變，可以為臨床療效及預后評估提供客觀的影像學依據[29]。

趙明霞等[30]采用1H-MRS對SD患者腦代謝改變進行研究。與SD前相比，SD后前扣帶回NAA/Cr值無明顯變化（P＞0.05），Cho/Cr值明顯下降（P＜0.01）；給予莫達非尼干預后NAA/Cr值無明顯變化（P＞0.05），Cho/Cr值明顯升高（P＜0.01）。說明36 h急性完全SD并未造成波譜分析可探測的神經元損害，SD所帶來的應激損傷可能存在補償機制。Cho/Cr值在SD后明顯下降，提示急性SD明顯影響細胞膜水平的代謝，而中樞活性藥物莫達非尼可以緩解急性SD所造成的細胞膜代謝水平下降。

5 問題與展望

目前對睡眠障礙的研究還存在一些不足：①研究主要集中在OSAS、失眠、睡眠剝奪，其他睡眠障礙研究較少；②許多研究結果是在受試者清醒狀態下完成的，沒有真正在睡眠過程中掃描；③研究手段單一，沒有把多種FMRI技術或功能影像技術結合使用；④目前研究結果僅適用于群組，無法應用到個體，也就是說無法應用于臨床診斷；⑤中醫藥研究較少，已有一定數量的FMRI在中醫學應用的文獻發表，尤其是在針灸領域應用較多[31]，但睡眠研究方面較少。因此，以后的研究應擴大研究范圍，盡可能取得受試者睡眠過程中的實驗數據，聯合其他研究手段，爭取將FMRI技術應用于臨床診斷。同時，探索中醫睡眠醫學與FMRI技術相結合的道路，為中醫客觀化研究提供新的工具和思路。

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Research app lication of functionalmagnetic resonance image in the sleep disorders

WU Hongyun1QIXianghua2
1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province,Ji'nan 250355,China;2.Department of Encephalopathy,Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Province, Ji'nan 250011,China

Generalized functional magnetic resonance imaging(FMRI)include blood oxygenation level dependent (BOLD)imaging,perfusion weighted imaging(PWI),diffusion weighted imaging(DWI),diffusion tensor imaging(DTI), magnetic resonance spectroscopy(MRS)and so on.Application of FMRIon sleep disordersmainly concentrates in three areas of obstructive sleep apnea syndrome(OSAS),sleep deprivation(SD)and insomnia.Taking different FMRI technology as the key link to summarize the current situation of the application of FMRI in related diseases in order to analyze the deficiencies and make recommendations for further study.

Sleep disorder;Sleep apnea syndrome;Sleep deprivation;Insomnia;Functionalmagnetic resonance imaging

R766.43

A

1673-7210（2014）02（c）-0159-04

2013-10-21本文編輯：張瑜杰）

教育部高等學校博士學科點專項科研基金項目（編號20113731110003）；國家中醫藥管理局重點學科專項科研課題（省中科字[2013]8號-7）。

吳宏赟（1982-），男，山東鄄城人，山東中醫藥大學2011級中醫內科學專業在讀博士研究生，主要從事中醫情志相關疾病的研究。