進展期胃癌圍術期三聯序貫區域化療的效果

劉 桂，李萬浪，巫佳明

(廣西科技大學第二附屬醫院胃腸外科，廣西 柳州 545006)

進展期胃癌圍術期三聯序貫區域化療的效果

劉 桂，李萬浪，巫佳明

(廣西科技大學第二附屬醫院胃腸外科，廣西 柳州 545006)

目的 探討進展期胃癌圍術期三聯序貫區域化療的臨床效果。方法回顧性分析2005-2007年85例進展期(Ⅱ、Ⅲ期)胃癌患者的臨床資料，根據患者意愿非隨機分成治療組和對照組。治療組44例術前經數字減影血管造影(DSA)選擇性動脈插管化療1～2次，1周后行胃癌根治術(D2)，術中施行腹腔溫熱灌注化療并安置化療泵，術后1～2周經化療泵行灌注化療。對照組41例行胃癌根治術(D2)+術后全身靜脈化療。比較兩組的根治性切除率，術后并發癥，局部復發率，遠處轉移率，1、3及5年生存率。結果兩組間術后并發癥差異無統計學意義(P＞0.05)。治療組根治性切除率、局部復發、肝轉移和腹腔轉移率(88.6%、18.2%、15.9%和22.7%)與對照組(58.5%、39.0%、36.6%和43.9%)分別比較差異均有統計學意義(P＜0.05)；治療組3、5年生存率為81.8%、56.8%，高于對照組的51.2%、34.1%，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。結論胃癌圍術期三聯序貫化療安全可行，可顯著減少局部復發率和遠處轉移率，提高生存率。

胃癌；三聯序貫區域化療；圍術期

胃癌是我國消化道常見惡性腫瘤，盡管其發病率呈下降趨勢，但仍然位列常見癌癥死亡率第二位。外科手術切除是唯一可以根治胃癌的方法，但因胃癌不易早期診斷，確診時大多數病患多處于進展期，表現為局部外侵或發生遠處轉移，從而失去了手術根治的機會，故預后甚差。盡管手術方式不斷改進，胃癌術后5年生存率仍然徘徊于20%～30%[1]。近來，如何聯合根治手術以外的治療方法，提高胃癌的治療效果，改善患者的預后，成為胃癌綜合治療的研究熱點。本院2005-2007年對Ⅱ、Ⅲ期胃癌行圍術期三聯序貫區域化療，取得良好效果，現將其治療結果分析如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組共85例，所有患者karnofsky評分＞90分，術前均行胃鏡活檢證實為胃癌，血常規、凝血功能、肝腎功能正常，并經增強CT檢查進行臨床分期，根據美國癌癥聯合會胃癌TNM分期(2010年第7版)證實為進展期胃癌(T2-4N1-3M0)Ⅱ、Ⅲ期，排除肝、肺等遠處器官轉移、腹水、上消化道大出血等并發癥；排除既往放療、化療者。根據患者知情同意的原則，非隨機分為治療組44例，其中男性34例，女性10例，年齡34～73歲，平均56.9歲；腺癌19例，黏液腺癌16例，未分化癌9例；臨床分期中Ⅱ期21例，Ⅲ期23例。對照組41例，其中男性29例，女性12例，年齡42～75歲，平均57.8歲；腺癌23例，黏液腺癌11例，未分化癌7例；臨床分期中Ⅱ期22例，Ⅲ期19例。兩組患者的年齡、組織學類型、TNM分期等因素比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組完善檢查后經數字減影血管造影(DSA)行選擇性動脈插管化療。采用Seldinger法經右側股動脈插管，根據腫瘤部位不同導管超選至胃左動脈(賁門、胃體小彎側)、胃右動脈(胃體小彎側、胃竇)、胃網膜右動脈(胃竇)，經導管注入化療藥物(吡柔比星40 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2和5-氟脲嘧啶750 mg/m2，均稀釋至60 ml)。根據患者情況兩周內行胃癌根治術(D2)。術畢關腹前，將無菌蒸餾水3 000 ml加入順鉑100 mg，加熱至43℃后分次灌入腹腔，腹腔內放置溫度計監測灌注液溫度，灌注液的溫度持續保持在41℃～43℃，維持30 min后吸出灌注液。選擇胃網膜右動脈或胃右動脈殘端逆行插管至腹腔干動脈置泵，經管內注入亞甲藍觀察著色范圍調整插管深度，殘端結扎固定。導管連接泵體埋于切口旁腹直肌前鞘前方。術后7～10 d，根據病患情況經化療泵注入化療藥物(吡柔比星40 mg/m2、奧沙利鉑130 mg/m2和5-氟脲嘧啶750 mg/m2，均稀釋至60 ml)。1個月為一個療程，共6個療程。對照組延續傳統治療方法，行胃癌根治術(D2)，術后7～10 d行全身靜脈化療(吡柔比星40 mg/m2d1、奧沙利鉑130 mg/m2d1和5-氟脲嘧啶400 mg/m2d1-5，3周為一個療程，共6個療程)。

1.3 觀察指標 比較兩組根治性切除率，術后并發癥，局部復發率，遠處轉移率，1年、3年及5年生存率。

1.4 隨訪 本組病例除死亡外均隨訪滿5年。主要觀察患者的腫瘤復發、轉移情況及生存情況。以胃鏡及活檢病理檢查、腹部CT或胸片等檢查發現消化道、淋巴結、鄰近及遠處臟器出現腫瘤復發或轉移征象時即認定腫瘤復發、轉移。術后2年內6個月復查1次，2年后每年復查一次。

1.5 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件包進行數據分析，計數資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的治療效果比較 兩組患者在根治性切除率、術后局部復發率、肝臟轉移率和腹腔轉移率方面比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。治療組除術后1年生存率外，術后3年、5年生存率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者根治性切除率、術后復發率、轉移率和生存率比較[例(%)]

2.2 兩組術后并發癥比較 治療組術后發生吻合口瘺1例，十二指腸殘端瘺1例，肺炎2例，不全性粘連性腸梗阻2例，并發癥發生率為13.6%。對照組術后出現吻合口瘺2例，胰瘺1例，肺炎1例，不全性粘連性腸梗阻4例，并發癥發生率為19.5%。兩組患者術后并發癥發生率比較差異無統計學意義(χ2= 0.533，P=0.466)。所有并發癥經非手術治療痊愈，無手術或住院死亡。

3 討論

進展期胃癌傳統的治療觀念多為胃癌根治手術加術后行常規靜脈化療，但療效不盡如人意。其原因與進展期胃癌手術根治切除率低，腫瘤細胞種植及胃癌術后原發腫瘤病灶周圍動靜脈、淋巴管在手術過程中已離斷，手術后致密的粘連包裹形成，化療藥物在殘留的微小癌灶周圍難以達到有效的治療濃度有關。而區域性化療的理論基礎是：顯著提高腫瘤區域內化療藥物的濃度，增加化療藥物對腫瘤細胞直接的細胞毒作用，從而明顯提高治療效果，降低化療藥物的全身毒副反應[2]。

3.1 術前區域動脈灌注化療的作用 術前新輔助化療應用于進展期胃癌于20世紀80年代發展起來，至今已經多方證實，對降低胃癌患者患病時間，提高根治性切除率，提高5年生存率，降低死亡風險有確切療效[3]。但術前全身靜脈化療因受藥物劑量限制，病灶局部濃度低，全身毒副作用較大，影響患者術后恢復，因而有較多局限性。而術前區域動脈灌注化療因具有：①局部用藥減少了非靶向器官藥物接觸，全身毒性反應輕；②大劑量聯合沖擊化療，腫瘤區域藥物濃度高，且作用于靶向組織的時間延長，藥物利用率提高，從而增強直接殺傷作用；③高濃度化療藥物產生血管炎性反應，影響腫瘤血供，導致缺血性壞死改變，并能減少術中播散；④藥物回流至門靜脈進入肝臟，有助于預防肝轉移和早期治療[4]等優點，倍受臨床青睞。杜自忠等[5]在臨床研究中證實，術前區域動脈灌注化療并未引起患者嚴重毒副反應，未延誤手術的進行，未增加手術并發癥，且介入化療后胃癌根治性切除率明顯提高。因此，術前區域動脈灌注化療在胃癌綜合治療中不失為一種有效的治療方法。

3.2 術中腹腔溫熱灌注化療的作用 國內外的研究指出，胃癌根治術后復發及轉移以腹膜種植多見，占術后復發轉移病例30%～50%，是多數胃癌根治術后病患致死的直接原因[6-7]。在胃癌根治術中，因局部解剖游離時癌細胞殘留，肉眼難以發現，清掃淋巴結時活性癌細胞經離斷的淋巴管溢入腹腔，門脈系血管出血導致癌細胞污染腹腔，術中擠壓牽拉病灶導致侵犯胃壁漿膜層的癌細胞脫落進入腹腔[8]。這些脫落進入腹腔的活性癌細胞在手術損傷的腹膜間皮下結締組織裸露區著床、生長，成為腹膜復發、轉移的根源。而腹腔溫熱灌注化療作為一種綜合療法，其作用機理為：①腹腔內給藥，利用化療藥物分子量和親脂性的不同，使腹腔內給藥的藥物濃度高出經血管內給藥的數倍，提高腫瘤部位化療藥物的有效濃度，將癌細胞長時間浸泡于高濃度化療藥物之中，化療藥物與癌細胞直接接觸，提高化療藥物的效應，增強對癌細胞的殺傷力。②低滲液改變了癌細胞膜的通透性，促進化療藥物進入癌細胞，增加藥物與癌細胞DNA結合，抑制癌細胞DNA的修復及合成，增強對癌細胞的殺傷力。③利用腫瘤組織與正常組織對熱的耐受程度不同，灌注液加溫至43℃～45℃對正常組織無損害，而腫瘤組織受溫熱效應作用后，不能象正常組織那樣通過擴張血管來散熱,且由于導致腫瘤內微小血管栓塞，造成癌細胞缺氧、酸中毒或營養攝入障礙，最終導致腫瘤細胞變性、壞死。④灌洗液反復沖刷，對腹腔內游離的癌細胞起到機械性清除作用，亦可大大減少腫瘤種植、復發的機會。⑤化療藥物經腹膜吸收后，經門脈入肝，對癌細胞的肝臟轉移亦起到防治作用，且化療藥物經肝臟代謝，減輕了藥物的全身毒副作用。張竝等[10]研究表明，腹腔溫熱灌注化療在未增加術后并發癥的同時，降低腫瘤細胞的腹膜種植率、減少復發、提高生存率和改善生活質量等方面有明顯的療效。

3.3 術后化療泵區域灌注化療的作用 術后全身化療可殺滅脫落腫瘤細胞，抑制亞臨床病灶的繁殖，對提高胃癌術后患者生存期有益[11]，但療效不盡如人意。而局部復發和肝臟轉移是影響胃癌術后生存率的重要因素[6-7]。本研究根據腫瘤細胞藥代動力學特點，抗癌藥物對腫瘤細胞的殺傷作用呈濃度依賴性，局部濃度增加一倍，殺滅腫瘤細胞的數量可增加10倍，藥物作用時間越長，療效越好[12]。通過術中埋置動脈化療泵，經藥泵注入化療藥后提高原瘤床、吻合口、殘胃區域藥物濃度，并通過肝門靜脈系統及淋巴回流，在肝內及瘤床淋巴回流區域形成高濃度化療浴場，有效治療和抑制肝臟及淋巴結的轉移，降低局部復發及肝轉移幾率，提高化療療效。趙增順等[13]在對比胃癌術后區域性化療與全身化療之間的效果時得出結論，區域化療組對提高5年生存率及降低局部復發、肝轉移率明顯優于全身化療組。且由于給藥范圍局限及肝臟的代謝作用，化療藥物在末梢循環內的濃度低，減低了化療藥物的毒副作用，提高患者的生活質量。

實際操作過程中，在進展期胃癌圍術期通過術前區域動脈灌注化療提高患者的根治性切除率、術中腹腔溫熱灌注化療降低腫瘤細胞的腹膜種植率、術后經藥泵灌注化療降低局部復發和肝臟轉移概率。將三者作用優勢加以合理利用，結果顯示可顯著提高患者預后。因本研究樣本例數尚少，胃癌圍術期三聯序貫區域化療能否成為進展期胃癌有效、合理的治療方案尚需前瞻性臨床研究。

[1]湯釗猷.現代腫瘤學[M].上海:上海醫科大學出版社,2000:720.

[2]夏術森.胃癌圍手術期區域化療進展[J].腫瘤預防與治療,2008, 21(3):323-326.

[3]Kochi M,Fujii M,Kanamori N,et al.Neoad juvant chemotherapy with S-1 and CDDP in advanced gastric cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2006,132(12):781-785.

[4]朱正綱.術前區域性輔助化療對改善胃癌手術療效的臨床意義[J].中國實用外科雜志,2005,25(7):389-391.

[5]杜自忠,高小平,張志勇,等.進展期胃癌術前介入灌注的療效觀察[J].中國介入放射學,2009,3(1):41-43.

[6]Maehara Y,Hasuda S,Koga T,et al.Postoperative out-come and sites of recurrence in patients following curative resectionof gastric cancer[J].Br J Surg,2000,87(3):353-357.

[7]陳永明,李元方,詹友慶,等.胃癌根治術后復發轉移的規律[J].廣東醫學,2012,33(17)：:2579-2582.

[8]Sethna KS,Sugarbaker PH.New prospects for the control of perito-neal surface dissemination of gastric cancerusing perioperative intraperitoneal chemotherapy[J].Cancer Therapy,2004,2(A):79.

[9]朱正綱,朱壽柱,尹浩然,等.腹腔內溫熱灌注療法在防治胃癌術后腹膜復發中的臨床意義[J].中國實用外科雜志,1995,15(12):710-712.

[10]張 竝,姜朝暉,方旭東,等.胃癌患者術中腹腔低滲熱灌注化療的長期預后觀察[J].中華胃腸外科雜志,2004,7(4):289-291.

[11]Wagner AD,Grothe W,Haerting J,et al.Combination chemotherapies in advanced gastric cancer:An updated meta-analysis[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2006,24(18s):12.

[12]詹曉星.介入放射學中藥代動力學研究[J].國外醫學-臨床放射學分冊,1989,6(6):327.

[13]趙增順,王少文,侯會池,等.胃腸道癌根治術后區域性化療與全身性化療的療效分析[J].中華胃腸外科雜志,2003,6(4):246.

Effect of triple sequential chemotherapy during the perioperative period of advanced gastric cancer

LIU Gui,LIWan-lang,WU Jia-ming
Department of Gastrointestinal Surgery,the Second Affiliated Hospital of Guangxi University of Science and Technology,Liuzhou 545005,Guangxi,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical effect of triple sequential chemotherapy during the perioperative period of advanced gastric cancer.MethodsEighty-five advanced gastric patients(StageⅡand stageⅢ)who underwent the operation between 2005 and 2007 in our hospital were included in this retrospective study.They were divided into treatment group(44 cases)and control group(41 cases)according to the wish of patients.Patients in the treatment group underwent one or two times of selective arterial chemotherapy by DSA one week before D2 lymphadenectomy.Moreover,they were executed the intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy and installed chemotherapy pump during the operation.Then infusion chemotherapy by chemotherapy pump were carry out one or two weeks after surgery.Instead,patients in the control group underwent the D2 lymphadenectomy and postoperative systemic venous chemotherapy.Curative resection rate,postoperative complications,local recurrence rate,distant metastasis rate and 1,3 and 5 year survival rate in each group were compared.ResultsThere were no significant difference between two groups at postoperative complications(P＞0.05).There were significant differences(P＜0.05)between two groups at curative resection rate(88.6%vs 58.5%),local recurrence rate(18.2%vs 39.0%),liver metastasis rate(15.9%vs 36.6%),peritoneal metastasis rate(22.7%vs 43.9%),3 year survival rate(81.8%vs 51.2%)and 5 year survival rate(56.8%vs 34.1%).ConclusionTriple sequential chemotherapy was safe and feasible which would significantly reduce local recurrence rate and distant metastasis rate and improve survival rate during the perioperative period of advanced gastric cancer

Gastric cancer;Triple sequential chemotherapy;Perioperative period

R735.2

A

1003—6350(2014)15—2205—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.15.0858

2013-11-22)

劉 桂。E-mail：liugui9217@163.com