重組人粒細胞集落刺激因子對化療后中性粒細胞缺乏的有效性和安全性研究

李波，曹原，司繼剛

山東淄博市中心醫院，淄博 255036

重組人粒細胞集落刺激因子對化療后中性粒細胞缺乏的有效性和安全性研究

李波，曹原，司繼剛*

山東淄博市中心醫院，淄博 255036

目的：評價重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）對化療所致中性粒細胞缺乏的惡性血液病患者的臨床療效和安全性。方法：對2012年1～12月我院73例化療后出現中性粒細胞缺乏的惡性血液病患者進行調查分析，均在粒缺發生后使用rhG-CSF，用SPSS統計軟件對信息進行分析。結果：rhG-CSF可以有效緩解化療后的中性粒細胞缺乏，使白細胞和中性粒細胞數目明顯升高，平均恢復時間為（7.77±5.14）d，總有效率為95.9%，研究中根據病人中性粒細胞缺乏發生程度、階段及持續時間進行個體化給藥。結論：rhG-CSF對化療所致的中性粒細胞缺乏癥安全有效。

重組人粒細胞集落刺激因子；中性粒細胞缺乏；療效；安全性

化學藥物治療（簡稱“化療”）對腫瘤細胞有很強的殺傷力，但多數化療藥物會導致不同程度的骨髓抑制，使化療方案無法按計劃進行[1]。因血細胞中中性粒細胞平均生存時間最短，約為6～8 h，因此骨髓抑制常最先表現為白細胞下降，當中性粒細胞計數低于0．5×109/L時，稱為中性粒細胞缺乏癥（A-granulocytosis），此時患者易發生感染，應使用抗菌藥物和造血生長因子以及采取保護性隔離等措施，促使中性粒細胞數目恢復[2]。本文對我院73例惡性血液病患者使用重組人粒細胞集落刺激因子（Recombinanthumangranulocytecolony-stimulating factor，rhG-CSF）化療后中性粒細胞缺乏的病例進行研討和總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2012年1～12月化療后發生中性粒細胞缺乏的惡性血液病患者73例，男29例，女44例，年齡15～84歲，平均年齡（47．9±15．9）歲。其中急性髓系白血病59例，急性淋巴細胞性白血病5例，淋巴瘤6例，多發性骨髓瘤1例，骨髓增生異常綜合征2例。

1.2 中性粒細胞減少程度劃分標準

根據WHO抗腫瘤藥物血液系統急性及亞急性毒性反應分度標準，中性粒細胞減少程度分為Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。Ⅰ度：1．5～1．9×109/L；Ⅱ度：1．0～1．4×109/L；Ⅲ度：0．5～0．9×109/L；Ⅳ度：＜0．5×109/ L。其中Ⅳ度減少即為中性粒細胞缺乏癥。本研究選取的均為中性粒細胞缺乏癥病例。

1.3 輔助檢查

化療后監測患者體溫和血常規，如出現中性粒細胞缺乏癥，每日復查血常規。

1.4 中性粒細胞缺乏癥用藥方案

患者出現中性粒細胞缺乏時，立即使用抗菌藥物及造血生長因子。73例惡性血液病患者在化療后發生中性粒細胞缺乏時使用的造血生長因子為rhG-CSF，皮下注射給藥。復查白細胞和中性粒細胞的變化情況，中性粒細胞計數≥0．5×109/L為有效，并觀察感染和不良反應情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS17．0統計軟件進行分析，用藥前后比較采用配對t檢驗，結果以平均數±標準差（±s）表示，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療與效果

（1）73例中，治愈10例，好轉60例，無效3例，總有效率為95．9%，無效的患者因感染不能控制、呼吸循環衰竭而死亡，見表1。患者化療后中性粒細胞缺乏伴發熱29例，經治療后體溫恢復正常的有24例，退熱率為82．8%；44例體溫正常，未發生感染。從中性粒細胞缺乏開始至中性粒細胞計數≥0．5× 109/L所需時間平均為（7．77±5．14）天。

表1 患者中性粒細胞缺乏用藥后療效情況

（2）排除死亡病例，患者化療后開始發生中性粒細胞缺乏時和使用rhG-CSF后白細胞計數（WBC）分別為（1．07±0．49）×109/L和（2．65±1．57）× 109/L；中性粒細胞計數（NEU）分別為（0．25±0．19）× 109/L和（1．41±1．01）×109/L，用藥前后比較差異有統計學意義（P＜0．05），見表2。

表2 患者化療后開始發生中性粒細胞缺乏時和用藥后WBC和NEU檢測結果

（3）根據病人中性粒細胞缺乏發生程度、發生階段及持續時間進行個體化給藥。中性粒細胞缺乏時間較長，且中性粒細胞增長緩慢，給予rhG-CSF 5 μg·kg-1或300 mg·d-1，一日一次或一日兩次。化療后中性粒細胞下降至最低值期間用量較大，平均日用量為（413．51±149．37）μg；中性粒細胞增長期用量減少為100 μg，一日一次或者停藥。

2.2 病原學檢查

中性粒細胞缺乏初始感染的病原菌，常見的革蘭陽性菌有凝固酶陰性的葡萄球菌、草綠色鏈球菌、腸球菌、金黃色葡萄球菌等；常見的革蘭陰性菌有大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等。本調研中49例做了標本培養，送檢率為67．1%，經咽拭子、痰、血、分泌物等培養，15例檢出病原菌，檢出率為20．5%，其中4例肺炎克雷伯菌；1例金黃色葡萄球菌；2例嗜麥芽窄食單胞菌；2例銅綠假單胞菌；1例洋蔥伯克霍德菌；1例鮑曼不動桿菌；1例嗜麥芽窄食單胞菌和銅綠假單胞菌；1例肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌；2例肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌。

2.3 安全性評價

研究病例中，偶發骨痛和肌肉酸痛、食欲不振、皮疹、乏力，患者可耐受，停藥后短時間內緩解，無需特殊處理。

3 討論

化療藥物最為嚴重的不良反應是抑制骨髓造血功能，其發生率高達50%～91．3%[3]，化療所致白細胞和中性粒細胞水平急劇下降可導致院內感染[4]。腫瘤患者自身抵抗力較低，若發生中性粒細胞缺乏癥，感染幾率將大大增加，并可能引發腫瘤患者死亡[5]。rhG-CSF是通過重組DNA技術，在植入人GCSF基因的大腸埃希菌內表達產生，與天然G-CSF具有相同的氨基酸序列和生物活性[6]。能較特異性地作用于中性粒細胞的前驅細胞，可促進粒系祖細胞的增殖、分化與成熟，并增加成熟中性粒細胞的趨化吞噬和免疫殺傷能力，刺激骨髓造血干細胞向外周血釋放，有利于控制感染和降低死亡風險，且生物穩定性好，毒副作用少，是化療后骨髓抑制的主要治療藥物[7]。

73例惡性血液病患者在化療后發生中性粒細胞缺乏時使用rhG-CSF，結果顯示：患者用藥前后WBC和NEU的比較差異有統計學意義（P＜0．05），rhG-CSF可以有效地促進中性粒細胞的恢復，該結果與之前的研究結果相符合。rhG-CSF的用量和用藥時間應根據患者化療強度和中性粒細胞下降程度決定，rhG-CSF平均日用量為（281．65±96．50）μg，中性粒細胞降至最低值時平均日用量為（413．51± 149．37）μg，對于化療強度大和/或中性粒細胞計數極低的患者應給予大劑量、足療程，并監視病情，復查血常規后調整用藥。用藥后，中性粒細胞缺乏持續時間為（7．77±5．14）天，總有效率為95．9%，退熱率為82．8%。

根據IDSA指南，在腫瘤患者第一個化療周期時使用rhG-CSF進行預防，可降低發熱和中性粒細胞減少的發生率，對于老年患者，或具有其他危險因素者，例如合并內科疾病、營養不良、有發熱和中性粒細胞減少史、無抗菌藥物預防史等，尤其應考慮預防使用rhG-CSF[8]。當中性粒細胞減少性發熱危險與化療藥物有關時，使用rhG-CSF的累積臨床獲益≥20%。本調研中，均在中性粒細胞缺乏發生時使用rhG-CSF聯合抗菌藥物進行治療，并取得了良好的效果。

rhG-CSF出現的不良反應主要有骨痛、肌肉酸痛、食欲不振、皮疹、乏力等，程度均較輕，停藥后短時間內緩解。

綜上所述，rhG-CSF可以有效地緩解惡性血液病患者在化療后發生的中性粒細胞缺乏，使白細胞和中性粒細胞數目明顯升高，縮短中性粒細胞減少的持續時間，幫助患者渡過感染高危期，從而使化療方案得以按計劃進行，且大劑量、足療程使用，有效率高，安全性好。

[1] 蘇同義.腫瘤化療粒細胞減少38例的臨床分析[J].中外醫學研究，2013，11（2）：109.

[2] 蓋綠華，馮其梅，左大鵬，等.中性粒細胞缺乏伴發熱與感染鑒別診斷及治療[J].中華醫院感染學雜志，2013，23（05）：1027-9.

[3] 王新帥，秦玲，高社干，等.rhG-CSF對TP方案化療后骨髓抑制的有效性和安全性研究[J].中國現代藥物應用，2011，5（16）：7-8.

[4] 阮燕萍，張文英.化療致粒細胞缺乏癥患者感染的危險因素研究[J].中華醫院感染學雜志，2010，20（1）：38-40.

[5] 張強.細胞集落刺激因子和抗菌藥物預防化療所致粒細胞缺乏癥患者院內感染的療效觀察[J].中華實驗和臨床感染病雜志，2013，7（4）：597-8.

[6] 夏修遠，房文錚，宋洪濤.重組人粒細胞集落刺激因子預防腫瘤化療后骨髓抑制的療效分析[J].中南藥學，2012，10（3）：229-32.

[7] Xia F,Zhang QY,Jiang YP.Chronic toxicity of a novel recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in rats[J].Chin Med Sci J,2011,26(1):20-7.

[8] WingardJR,ElmongyM.Strategiesforminimizing complicationsofneutropenia:prophylacticmyeloid growth factors or antibiotics[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2009,72(2):144-54.

Analysis of Efficacy and Safety of Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor Used for Agranulocytosis Patients after Chemotherapy

LI Bo,CAO Yuan,SI Ji-gang*
Central Hospital of Zibo,Zibo 255036,Shandong,China

Objective：To evaluate the efficacy and safety of recombinant human granulocyte colonystimulating factor(rhG-CSF)used for chemotherapy induced agranulocytosis in patients with hematological malignancies.Methods：Seventy-three patients with hematological malignancies suffering from agranulocytosis after chemotherapy were given rhG-CSF in our hospital during 2012.Data were statistically analyzed.Results：It was effective for chemotherapy induced agranulocytosis with rhG-CSF and the number of neutrophile granulocytes and white blood cells(NEU and WBC)increased significantly.The average duration of recovery was 7.77±5.14 d and the effective rate was 95.9%.Individualized administration was based on the severity,phase and duration of agranulocytosis.Conclusion：rhG-CSF can be effective and safe to treat agranulocytosis after chemotherapy.

Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor;Agranulocytosis;Efficacy;Safety

R969.4

A

1673-7806（2014）06-545-03

李波，男，主任醫師，內科學和藥物臨床應用

*通訊作者 司繼剛，副主任藥師，藥學碩士 E-mail:sjg1019@163.com

2014-04-24

2014-08-31