60Co-γ射線對鹽酸四環素原料滅菌的研究

黃波，趙全如，劉莉萍

南京白敬宇制藥有限責任公司，南京 210038

60Co-γ射線對鹽酸四環素原料滅菌的研究

黃波，趙全如，劉莉萍

南京白敬宇制藥有限責任公司，南京 210038

采用不同劑量的60Co-γ射線對鹽酸四環素原料進行輻射滅菌，結合穩定性考察數據，最終確定鹽酸四環素原料的60Co-γ射線的輻射劑量為9 kGy時，其理化檢測指標符合USP的要求，且無菌檢查符合要求。

60Co-γ射線；無菌；滅菌；鹽酸四環素；穩定性

隨著鹽酸四環素的應用從普通的口服和局部皮膚給藥制劑，向滴眼液、眼膏、注射液等無菌劑型延伸。對于鹽酸四環素原料的微生物負荷的要求，被提高到無菌級別。由于鹽酸四環素不耐高溫，水中易分解，所以不能使用傳統熱力學滅菌法進行滅菌；而常用的環氧乙烷氣體滅菌法，對含氯的物品不宜使用，因此鹽酸四環素只能采用輻射法進行滅菌。

輻射滅菌法最常用的是60Co-γ射線輻射滅菌。本試驗即針對60Co-γ射線的劑量對鹽酸四環素的影響展開研究。

1 材料

鹽酸四環素原料（華北制藥天星有限公司，藥用級）。

2 方法與結果

2.1 微生物限度檢查

取3個批號的鹽酸四環素原料（20120117、20120326、20120540），按照《中國藥典》2010年版二部微生物限度檢查法，進行微生物限度檢查和無菌檢查。微生物限度檢查結果為細菌數和真菌數均小于10 cfu/g，控制菌未檢出；無菌檢查結果3個批號的鹽酸四環素原料均為非無菌產品。

2.2 輻射滅菌

在百級潔凈工作臺上，將每個批號分成4份（每份分成20小包，雙層包裝密封）。其中1份不進行輻射滅菌，另外3份委托江蘇瑞迪生科技有限公司進行輻射滅菌。

根據滅菌法的過度殺滅原則[1]，結合江蘇瑞迪生科技有限公司輻射設備運行情況，選擇滅菌至無菌的可能的輻射劑量，從低到高依次為4 kGy、6 kGy、9 kGy，進行輻射滅菌[2-5]。根據滅菌后結果決定是否再增加輻射劑量。

滅菌前后的原料，按照USP[2]中的檢驗項目（性狀、鑒別、pH、比旋度、干燥失重、重金屬、鹽酸4-差向脫水四環素限度、鹽酸四環素含量、無菌檢查）和檢驗方法進行對比檢驗。見表1。

表1 輻射前后原料檢測結果

2.3 穩定性考察

將經輻射滅菌的原料3份和未輻射滅菌的原料1份，按照溫度25℃±2℃，相對濕度60%±10%的條件進行長期穩定性考察12個月；按照溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件進行加速穩定性考察6個月。結果見表2。選擇對鹽酸四環素原料中容易發生變化的降解物質鹽酸4-差向脫水四環素限度、原料鹽酸四環素（結構式見圖1）的含量進行穩定性考察檢測[2]。

表2 輻射滅菌前后原料加速6個月穩定性考察及滅菌前后原料長期12個月穩定性考察數據表

圖1 鹽酸四環素和鹽酸4-差向脫水四環素的結構式

3 討論

3.1 從3個批號的原料輻射滅菌前后的數據對比來看，4 kGy、6 kGy和9 kGy輻射滅菌后，所有理化指標，基本沒有發生變化，從外觀上來看，原料的顏色只是發生了微小的變化。

3.2 從3個批號的原料輻照前后的穩定性數據來看，不論是加速穩定性還是長期穩定性，輻射滅菌前后的原料的鹽酸4-差向脫水四環素、含量的變化趨勢一致。溫度對四環素原料的穩定性有影響，室溫下保存的原料，鹽酸4-差向脫水四環素變化較小，但在40℃下做加速穩定性考察的原料，其鹽酸4-差向脫水四環素在加速穩定性考察過程中有明顯上升趨勢，而且在加速6個月后基本都接近了2%的上限。

3.3 從無菌檢查角度看，3批原料在輻射滅菌前均不是無菌產品，在得出2批原料在未輻射滅菌前的無菌檢查結果為不合格的同時，還對此兩批的原料進行了微生物限度的檢查，檢測結果為細菌數＜10 cfu/g，真菌數＜10 cfu/g。從這個結果可以看出，原料在微生物限度檢查法中測出的相當于0的生物負荷，并不代表產品就是無菌的。在經過4 kGy、6 kGy和9 kGy進行輻射滅菌后，有2個批號的原料在經過4 kGy輻射滅菌后仍舊是非無菌狀態。滅菌中為保證無菌，必須采取過度殺滅的原則，在比較了不同輻射滅菌劑量對原料理化性質影響結果不大的情況下，選擇最大的滅菌劑量9 kGy，作為鹽酸四環素的60Co-γ射線滅菌劑量。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：附錄190-2.

[2] 美國藥典委員會.美國藥典：USP32-NF27[S].美國：3695.

[3] 孫建宇.60Co-γ射線輻照滅菌在中藥及制劑中的應用[J].中國藥師，2006，9（5）：464-5.

[4] 趙小俊，史建軍，孫志明.蟲草頭孢菌粉輻照滅菌及對其主要成分的影響[J].中國農業科學，2003，36（9）：1081-5.

[5] 李奉勤，馬振嗣，史冬霞，等.不同60Co-γ射線輻照對三黃片中大黃粉含量及消毒效果的影響[J].中國消毒學雜志，2006，23（24）.

Impact of60Co-γ-ray Sterilization of Tetracycline Hydrochloride Raw Materials

HUANG Bo,ZHAO Quan-ru,LIU Li-ping
Baijingyu Nanjing Pharmaceutical Co.,Ltd.,Nanjing 210038

Different doses of60Co-γ rays were compared for radiation sterilization on raw materials of tetracycline hydrochloride.Bycheckingstabilitydata,theoptimalradiationdoseof60Co-γrayson tetracycline hydrochloride raw materials was 9 kGy,at which its physical and chemical detection indicators were in line with the requirements of USP,and the sterility test results met the requirements..

60Co-γ rays;Sterile;Sterilization;Tetracycline hydrochloride;Stability

R953

A

1673-7806（2014）06-519-02

黃波，男，工程師 E-mail:lichunhua48@hotmail.com

2014-06-05

2014-08-24