羥考酮臨床治療研究進展

張杜梟，葛衛紅*，于鋒，謝菡

1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009

羥考酮臨床治療研究進展

張杜梟1，葛衛紅1*，于鋒2*，謝菡1

1南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009

羥考酮（oxycodone）是由蒂巴因（thebaine）改造合成的阿片類中樞神經鎮痛藥。近幾年，隨著新的羥考酮劑型的開發，該藥物在急性疼痛以及慢性疼痛的控制中均廣泛使用，并且出現與少量阿片類藥物拮抗劑聯用鎮痛的方式。本文綜述羥考酮的基本藥理學性質以及臨床應用進展。

羥考酮；藥理學；臨床應用；急性疼痛；慢性疼痛；藥物聯用

羥考酮（oxycodone）是由蒂巴因（thebaine）改造合成的阿片類中樞神經鎮痛藥。在近20年中其使用愈加廣泛。羥考酮有多種給藥方式，如靜注、肌注、口服、硬膜外等。近年來，羥考酮緩控釋劑型在臨床不斷推廣，豐富了臨床的鎮痛選擇。

羥考酮化學名為4，5-環氧基-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡烷-6-酮鹽酸鹽，羥考酮與嗎啡的脂溶性類似，均低于芬太尼。羥考酮化學結構見圖1。

羥考酮是阿片受體的純激動劑，鎮痛活性通過激動μ-阿片受體與κ-阿片受體產生。相較嗎啡與芬太尼，羥考酮對內臟痛的效果可能更好[1]。

羥考酮口服吸收良好，生物利用度60%～80%，高于嗎啡。羥考酮的血漿蛋白結合率約40%，與嗎啡類似[1-2]。在成年人中，羥考酮的穩態分布容積在2～5 L·kg-1，與嗎啡相當；清除半衰期3～5 h。羥考酮代謝主要通過肝P450酶催化，其代謝產物也有鎮痛活性；羥考酮及其代謝物主要經腎排泄。大約45%羥考酮主要通過P450的CYP3A4和CYP3A5兩個亞型催化，產生去甲羥考酮（noroxycodone）；11%的羥考酮主要是通過CYP2D6亞型催化產生去甲羥考酮（noroxycodone），為主要代謝產物，鎮痛活性明顯強于羥考酮[3-5]。

鹽酸羥考酮緩釋片是口服的阿片類鎮痛劑。1996年鹽酸羥考酮緩釋片在美國上市，商品名為奧施康定，是即釋和控釋雙重作用的劑型，該藥通過AcroContin技術實現雙相釋放和吸收[6]：即釋相達峰迅速，38%的藥物快速釋放，1 h內快速止痛；控釋相藥效持久，62%的藥物精確、緩慢釋放，12 h平穩持續鎮痛[7]。

羥考酮控釋片的藥效作用和生物利用度個體差異較小，年齡及性別對羥考酮控釋片的藥效作用影響不大[8]。

常見阿片類鎮痛藥物比較見表1。

1 羥考酮臨床治療應用

阿片類藥物在急、慢性疼痛中都廣泛應用。在控制急性疼痛上，阿片類藥物療效確切；在癌痛患者中，積極預防以及處理不良反應，約有85%的患者疼痛得以緩解。在慢性非癌性疼痛的治療中，由于阿片類藥物長期使用的不良反應，限制了其應用。近期臨床研究見表2。

1.1 急性疼痛

與嗎啡相比，在腹部手術后2 h，羥考酮靜脈使用量少，起效時間短，即可以達到相同的鎮痛效果，且鎮靜發生率更低[3]。Len等[9]在子宮切除術術后鎮痛中，得出相同結果。這些結果表明，羥考酮在腦內比嗎啡更快達到穩定濃度，所以在快速鎮痛中，羥考酮優于嗎啡。使用羥考酮鎮痛，機體組胺的釋放明顯少于嗎啡。在一項關于擇期肩關節鏡手術的3期臨床試驗中，對比了速釋羥考酮與速釋他噴他多的鎮痛效果：兩者鎮痛效果相似，用藥后的疼痛緩解，鎮痛滿意度的等級評價也相似[10]。

在一篇口服羥考酮鎮痛的綜述中，證明口服羥考酮對于術后急性疼痛的控制有效，且羥考酮的鎮痛強度是可待因的2～3倍；另外，聯合對乙酰氨基酚可以增強羥考酮的鎮痛效果[11]。隨后，作者對單劑量口服羥考酮聯合布洛芬進行了綜述，得出類似結論：聯用羥考酮可以延長鎮痛時間，降低不良反應的發生[12]。

羥考酮用于術后鎮痛，口服相較靜脈自控泵，惡心發生率較低，且易于終止鎮痛[13]。有證據表明，羥考酮硬腦膜外給藥效果不優于靜脈給藥[1]，達到相同的鎮痛效果，羥考酮的用量約10倍于嗎啡,與臨床前研究一致[1，14]。在一項隨機對照研究中，對比了口服羥考酮與鞘內注射嗎啡在剖腹產后的鎮痛效果，兩者的鎮痛效果類似，且羥考酮組的瘙癢發生率更低[15]。在急性疼痛控制中，羥考酮的鎮痛效果可能與給藥途徑有關。

表1 常見阿片類鎮痛藥物

表2 羥考酮在不同類型疼痛中進行的臨床試驗

1.2 癌痛

羥考酮在控制癌痛上也有良好效果。相較嗎啡，羥考酮惡心以及致幻的發生率可能較低。有報道表明，在癌痛患者中，口服嗎啡、羥考酮以及氫嗎啡酮產生類似的療效以及毒性反應[16]。羥考酮個體差異可能與藥代動力學因素有關。經口服給藥，產生相同的鎮痛效果，羥考酮的平均劑量僅為嗎啡的67%。

使用阿片類藥物控制癌痛，便秘是最常見也最難以控制的不良反應[17-18]。與納洛酮聯用可改善這一狀況。

1.3 內臟痛

羥考酮可以激動κ-阿片受體，參與內臟痛的調控，因此羥考酮對內臟痛更為有效[3]。Staahl C等[19]在人體實驗性疼痛模型中，令受試者分別口服30 mg嗎啡和15 mg羥考酮進行鎮痛。嗎啡和羥考酮在對刺激皮膚和肌肉的疼痛上效果相當；熱刺激及電刺激引發的食管疼痛，羥考酮顯示出更好效果。隨后的研究，通過誘發人體痛覺過敏，再次對比了羥考酮與嗎啡的鎮痛效果，在不同的實驗性疼痛模型中，鎮痛均優于嗎啡[20]。在另一項對比CR665與羥考酮的人體疼痛模型的試驗中，羥考酮可以提高內臟的疼痛閾值[21]；但在另一個采取同樣分組的研究中，兩者的鎮痛效果并無差異[22]。在胰腺癌疼痛控制中，羥考酮和嗎啡療效類似[23]。

羥考酮對內臟痛的效果存在爭議。最近的經皮腎鏡結石取出術研究表明，對于內臟痛，羥考酮與嗎啡療效相當，但惡心的發生率明顯低于嗎啡[24]。一項關于腹腔鏡子宮切除術的研究，Lenz H等[25]對比了羥考酮和嗎啡用于病人自控泵時的鎮痛效果，表明羥考酮的總消耗量少于嗎啡，且在術后第一個小時，鎮痛效果優于嗎啡。

1.4 慢性非癌性疼痛

在過去20年中，阿片類藥物在慢性非癌性疼痛的控制中推廣很快。在關節炎相關性疼痛以及神經病理性疼痛中進行了一系列隨機對照試驗[26-27]。這些實驗表明，羥考酮的平均耐受劑量為每日40 mg。試驗時間較短（4～6周），并且由于藥物副作用，有接近30%的脫落率。在長期隨訪中，超過一半的患者由于藥物副作用或疼痛控制不佳而停藥。在最近的一項隨機對照研究中，對比了氫嗎啡酮緩釋制劑與羥考酮控釋制劑[28]：試驗進行24周，結束后會繼續隨訪，最終，兩組患者的疼痛控制類似；在第52周，很少有患者由于不良反應而退出試驗（羥考酮組0．4%；氫嗎啡酮組1．6%）。

阿片類藥物在神經病理性疼痛中為二線用藥。在糖尿病多發性神經病變和帶狀皰疹后遺神經痛的隨機試驗中，阿片類藥物可以有效控制疼痛。在慢性非癌性疼痛中，也會使用緩釋的羥考酮與納洛酮復方制劑控制疼痛。使用阿片類藥物控制慢性疼痛，目前的爭議主要在藥品監管、藥物濫用以及藥物不良反應（尤其是便秘）等問題上。

2 羥考酮聯用方案

為了提升羥考酮鎮痛效果，減少耐受或者減少獎賞效應及不良反應發生，降低藥物濫用的風險，所以與一定劑量阿片拮抗劑聯用。目前選擇納曲酮或者納洛酮進行聯用。羥考酮聯用試驗見表3。

表3 羥考酮聯用方案相關臨床試驗

2.1 超低劑量的納曲酮與羥考酮聯用

這種聯用的目的在于提高鎮痛效果，減少鎮痛耐受以及減輕戒斷反應。目前商品名為Oxytrex的復方制劑（每粒藥物含羥考酮10 mg，納曲酮0．001 mg）已經上市。對該藥物的第一個臨床試驗是一項關于關節炎疼痛的試驗。研究發現Oxytrex每日2次口服的鎮痛效果優于Oxytrex每日4次；有1/3的患者因為副作用或鎮痛不足而退出，其中66%的患者在試驗第一周退出試驗[29]。第二個研究在下背痛的患者中進行[30]，試驗募集714例，391例（54%）中途退出試驗；其中有接近1/3因副作用退出，40%由于鎮痛不足退出。結果表明，NRS評分組間沒有差異。Oxytrex每日2次口服患者便秘、乏力以及瘙癢的發生率較低，且使用Oxytrex組中脫落人數低于單用羥考酮組。第三個研究對比了Oxytrex與羥考酮的濫用傾向[31]。研究針對阿片藥物成癮的人群，這些人可以明顯區分服用30mg羥考酮與安慰劑產生的獎賞效應。最終并未發現能夠改善羥考酮的獎賞效應，與動物實驗中的結果不同[32]。

羥考酮與納曲酮聯用產生最佳的鎮痛效果，與兩者配比以及給藥途徑有關。對不同機制的疼痛的鎮痛效果也不盡相同[33]。

2.2 羥考酮與納洛酮聯用

羥考酮與納洛酮的聯用主要用來預防或逆轉阿片類藥物引起的便秘。羥考酮與納洛酮的最佳配比劑量為2∶1，目前有該配比羥考酮與納洛酮的緩釋復方制劑，同時也有大量研究使用羥考酮與納洛酮各自的緩釋制劑。納洛酮首過效應極大，僅有2%～3%的藥物進入循環。幾乎在所有的試驗中，羥考酮的日用藥量是不超過120 mg（納洛酮則不超過60 mg）[23，34-39]。納洛酮對阿片受體的阻斷并沒有選擇性[40]，用藥劑量增加，容易減輕鎮痛療效。所以多使用納洛酮緩控釋制劑，保證在長時間內以極低的劑量進入體循環[40]。大量的臨床試驗證明，納洛酮與羥考酮緩控釋劑型聯用能夠減輕阿片類藥物引起的便秘。

該聯用的第一個研究是一個關于慢性疼痛的2期臨床試驗[41]。隨機試驗分為納洛酮緩釋劑型的10 mg組、20 mg組、40 mg組以及安慰劑組，每日用藥2次。最終發現，羥考酮與納洛酮的最佳配比為2∶1。不良事件的發生隨著納洛酮用量增加而增加，主要有腹瀉、惡心等。Ahmedzai等[18]首次在癌痛人群中就此聯用進行了研究。研究募集了184名受試者，分兩組進行試驗，一組接受日最大劑量為120 mg的羥考酮，另一組為聯用方案。結果證明，聯用方案組與羥考酮組鎮痛效果類似，但聯用組患者胃腸功能更佳。

最近研究中，Gatti A等[37-39]發現，該聯用方案在阿片類藥物耐受的慢性疼痛患者中也收到了滿意的療效，患者疼痛評分降低，爆發痛解救藥物的用量減少，便秘發生率降低。Cloutier C等研究了該聯用在慢性下背痛（Low back pain）中的療效，相比安慰劑，聯用方案在療效和安全性上均具有優勢；試驗結束后，79%的患者選擇繼續使用該方案，隨訪期間羥考酮用量并未增加，疼痛進一步好轉。在一項關于多動腿綜合征（Restless legs syndrome，RLS）的多中心研究中，對照了該聯用與安慰劑間的療效。研究募集了495名患者，其中276名進行了對照試驗（治療組132 vs安慰劑組144），治療組療效顯著優于安慰劑組（NRS評分2．65 vs 4．63），不良反應有便秘、嗜睡、乏力等。

3 展望

由于羥考酮藥理作用和作用持續時間類似于嗎啡，但具有比嗎啡起效快、生物利用度高、不良反應小等特點，近年來羥考酮的臨床應用愈發廣泛。在過去10年里，在許多國家中羥考酮的使用已經超過嗎啡。

在術后急性疼痛中，靜脈使用羥考酮對于軀體創傷性疼痛的療效與嗎啡類似；同時在內臟痛的緩解上，羥考酮似乎優于嗎啡。起效快，口服生物利用度高，使不同劑型羥考酮間的轉換更加容易。這些因素可能使羥考酮在急性疼痛的應用中更加廣泛。

由于慢性疼痛需要長期服藥，因此羥考酮一般與其它藥物聯用。在神經病理性疼痛的控制中，羥考酮多作為二線用藥。通常將納曲酮或者納洛酮與其聯用。目前，如果沒有新的劑型出現，極低劑量的納曲酮與羥考酮的緩釋劑型可能不會有進一步的發展，但在控制神經病理性疼痛中可能有潛力；對于緩釋納洛酮與緩釋羥考酮的聯用，現有的臨床證據表明確實可以減少便秘的發生，這需要更多的長期對照研究，進一步確證羥考酮在慢性疼痛應用中的有效性以及安全性。

大量臨床研究表明，羥考酮在疼痛控制上安全有效。羥考酮緩控釋劑型以及不同的聯用方案的推廣均驗證這一點。隨著今后對羥考酮新復方與新劑型的進一步研究，在不同的領域中有更加廣泛的臨床應用。但是羥考酮具有成癮風險，臨床應當重視羥考酮的濫用傾向，正確認識其在疼痛治療中所起到的作用。

[1] Lemberg KK,Heiskanen TE,Kontinen VK,et al.Pharmacology of oxycodone:does it explain why oxycodone has become a bestselling strong opioid[J].Scand J Pain 1,2009,S1:S18-S23.

[2] Nozaki C,Kamei J.Involvement of mu1-opioid receptor on oxycodone-induced antinociception in diabetic mice[J].Eur J Pharmacol,2007,560(2-3):160-2.

[3] Lalovic B,Kharasch E,Hoffer C,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral oxycodone in healthy human subjects: role of circulating active metabolites[J].Clin Pharmacol Ther, 2006,79(5):461-79.

[4] Peckham EM,Traynor JR.Comparison of the antinociceptive response to morphine and morphine-like compounds in male and female Sprague-Dawley rats[J].J Pharmacol Exp Ther,2006, 316(3):1195-201.

[5] Thompson CM,Wojno H,Greiner E,et al.Activation of G-proteins by morphine and codeine congeners:insights to the relevance of O-and N-demethylated metabolites at mu-and deltaopioid receptors[J].J Clin Pharmacol Ther,2004,308(2):547-54.

[6] Lauretti GR,Oliveira GM,Pereira NL.Comparison of sustained release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients ancerpatients[J].Br J Cancer,2003,89(11): 2027-30.

[7] Gallego AO,Baron MG,Arranz EE.Oxycodon:a pharmacological and clinicalreview[J].Clin Trannsl Oncol,2007,9(5):298-307.

[8] 陰元魁，高永良，李明亞.羥考酮的研究進展[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（1）：57-9.

[9] Lenz H,Sandvik L,Qvigstad E,et al.A comparison of intravenous oxycodone and intravenous morphine in patient-controlled postoperative analgesia after laparoscopic hysterectomy[J].Anesth Analg,2009,109(4):1279-83.

[10] Vorsanger GJ,Klopfer AM,Xiang J,et al.Immediate-release tapentadol or oxycodone for treatment of acute postoperative pain after elective arthroscopic shoulder surgery:a randomized, phaseⅢb study[J].J Opioid Manag,2013,9(4):281-90.

[11] Gaskel H,Derry S,Moore RA,et al.Single dose oral oxycodone and oxycodone plus paracetamol(acetaminophen)for acute postoperative pain in adults[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,8(3):CD002763.

[12] Derry S,Derry CJ,Moore RA,et al.Single dose oral ibuprofen plusoxycodoneforacutepostoperativepaininadults[J].Cochrane Database Syst Rev,2013,26(6):CD010289.

[13] Rothwel MP,Pearson D,Hunter JD,et al.Oral oxycodone offers equivalent analgesia to intravenous patient-controlled analgesia after total hip replacement:a randomized,single-centre, non-blinded,non-inferiority study[J].Br J Anaesth,2011,106 (6):865-72.

[14] Lemberg KK,Kontinen VK,Siiskonen AO,et al.Antinociception by spinal and systemic oxycodone:why does the route make a difference?In vitroandin vivostudies in rats[J]. Anesthesiology,2006,105(4):801-12.

[15] McDonnell NJ,Paech MJ,Browning RM,et al.A randomised comparison of regular oral oxycodone and intrathecal morphine for post-caesarean analgesia[J].Int J Obstet Anesth,2010,19 (1):16-23.

[16] Caraceni,A.et al.Is oral morphine still the first choice opioid for moderate to severe cancer pain?A systematic review within the European Palliative Care Research Collaborative guidelines project[J].Palliat Med,2011,25,402-9.

[17] Holzer P,Ahmedzai SH,Niederle N,et al.Opioid-induced bowel dysfunction in cancer-related pain:causes,consequences, and a novel approach for its management[J].J Opioid Manag, 2009,5(3):145-51.

[18] Ahmedzai SH,Nauck F,Bar-Sela G,et al.A randomized, double-blind,active-controlled,double-dummy,parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain[J].Palliat Med,2012,26(1):50-60.

[19] Staahl C,Christrup LL,Andersen SD,et al.A comparative study of oxycodone and morphine in a multi-modal,tissue-differentiated experimental pain model[J].Pain,2006,123(1-2): 28-36.

[20] Olesen AE,Staahl C,Arendt-Nielsen L,et al.Different effects of morphine and oxycodone in experimentally evoked hyperalgesia:a human translational study[J].Br J Clin Pharmacol, 2010,70(2):189-200.

[21] Arendt-Nielsen L,Olesen AE,Staahl C,et al.Analgesic efficacy of peripheral kappa-opioid receptor agonist CR665 compared to oxycodone in a multi-modal,multi-tissue experimental human pain model:selective effect on visceral pain[J].Anesthesiology,2009,111(3):616-24.

[22] Staahl C,Upton R,Foster DJ,et al.Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of morphine and oxycodone concentrations and analgesic effect in a multimodal experimental pain model[J].J Clin Pharmacol,2008,48(5):619-31.

[23] Mercadante S,Tirelli W,David F,et al.Morphine versus oxycodoneinpancreaticcancerpain:arandomizedcontrolled study[J].Clin J Pain,2010,26(9):794-7.

[24] Pedersen KV,Olesen AE,Drewes AM,et al.Morphine versus oxycodone analgesia after percutaneous kidney stone surgery:a randomised double blinded study[J].Urolithiasis,2013,41(5): 423-30.

[25] Lenz H,Sandvik L,Qvigstad E,et al.A comparison of intravenous oxycodone and intravenous morphine in patient-controlled postoperative analgesia after laparoscopic hysterectomy[J].Anesth Analg,2009,109(4):1279-83.

[26] Kalso E,Edwards JE,Moore RA,et al.Opioids in chronic non-cancer pain:systematic review of efficacy and safety[J].Pain,2004,112(3):372-80.

[27] Furlan AD,Sandoval JA,Mailis-Gagnon A,et al.Opioids for chronic noncancer pain:a meta-analysis of effectiveness and side effects[J].CMAJ,2006,174(11):1589-94.

[28] Richarz U,Waechter S,Sabatowski R,et al.Sustained safety and efficacy ofonce-daily hydromorphone extended-release (OROS hydromorphone ER)compared with twice-daily oxycodone controlled-release over 52 weeks in patients with moderate to severe chronic noncancer pain[J].Pain Pract,2013,13 (1):30-40.

[29] Chindalore VL,Craven RA,Yu KP,et al.Adding ultralowdose naltrexone to oxycodone enhances and prolongs analgesia: a randomized,controlled trial of Oxytrex[J].J Pain,2005,6(6): 392-9.

[30] Webster LR,Butera PG,Moran LV,et al.Oxytrex minimizes physical dependence while providing effective analgesia:a randomized controlled trial in low back pain[J].J Pain,2006,7 (12):937-46.

[31] Tompkins DA,Lanier RK,Harrison JA,et al.Human abuse liability assessment of oxycodone combined with ultra-low-dose naltrexone[J].Psychopharmacology(Berl),2010,210(4):471-80.

[32] Leri F,Burns LH.Ultra-low-dose naltrexone reduces the rewarding potency of oxycodone and relapse vulnerability in rats [J].Pharmacol Biochem Behav,2005,82(2):252-62.

[33] Davis MP.Evidence from basic research for opioid combinations[J].Expert Opin Drug Discov,2012,7(2):165-78.

[34] Meissner W,Leyendecker P,Mueller-Lissner S,et al.A randomized controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation[J].Eur J Pain,2009,13(1):56-64.

[35] Sandner-Kiesling A,Leyendecker P,Hopp M,et al.Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain[J].Int J Clin Pract,2010,64:763-74.

[36] Vondrackova D,Leyendecker P,Meissner W,et al.Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain[J].J Pain,2008,9(12):1144-54.

[37] Gatti A,Casali M,Lazzari M,et al.Prolonged-Release Oxycodone/Naloxone in Nonmalignant Pain:Single-Center Study in Patients with Constipation[J].Adv Ther,2013,30(1):41-59.

[38] Cloutier C,Taliano J,O'Mahony W,et al.Controlled-release oxycodone and naloxone in the treatment of chronic low back pain:a placebo-controlled,randomized study[J].Pain Res Manag,2013,18(2):75-82.

[39] Trenkwalder C,Bene? H,Grote L,et al.Prolonged release oxycodone-naloxonefortreatmentofsevererestlesslegs syndrome after failure of previous treatment:a double-blind, randomised,placebo-controlledtrialwithanopen-label extension[J].Lancet Neurol,2013,12(12):1141-50.

[40] Smith K,Hopp M,Mundin G,et al.Single-and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioidagonist/antagonistprolonged-releasecombinationin healthy adult volunteers[J].Clin Ther,2008,30(11):2051-68.

[41] Nadstawek J,Leyendecker P,Hopp M,et al.Patient assessment of a novel therapeutic approach for the treatment of severe,chronic pain[J].Int J Clin Pract,2008,62(8):1159-67.

Development of Oxycodone in Clinical Treatment

ZHANG Du-xiao1,GE Wei-hong1*,YU Feng2*,XIE han3
1Department of Pharmacy,Drum Tower Hospital,Nanjing University,Nanjing 210008,China;2Department of Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University,Nanjing 210008

Oxycodone is a central nervous system opioid analgesics reformed from thebaine.In recent years,with the development of the formulation of oxycodone,it has been an effective treatment for acute pain and chronic pain.In addition, oxycodone plus opioid receptor antagonist has been developed to improve analgesia in clinical.This article reviews the basic pharmacological properties of oxycodone and its clinical treatment development.

Oxycodone;Pharmacology;Clinical treatment;Acute pain;Chronic pain;Drug combination

R971+.1

A

1673-7806（2014）06-527-05

張杜梟，男，碩士生 E-mail:zhangduxiao@sina.com

*通訊作者 葛衛紅，女，主任藥師 E-mail:6221230@sina.com 于鋒，男，教授 E-mail:yufengcpu@sina.com

2014-07-01

2014-07-11