口服降糖藥二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑的多器官保護作用

郭銜，王翼，龍兆豐

中南大學湘雅二醫院老年病科，長沙 410000

口服降糖藥二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑的多器官保護作用

郭銜，王翼，龍兆豐*

中南大學湘雅二醫院老年病科，長沙 410000

二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑是近年來新上市的一種新型口服降糖藥物。DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4來抑制胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）降解，發揮降低血糖的作用。DPP-4抑制劑不僅能雙向控制血糖，且具有降糖外的胰腺、心血管、腎臟、肝臟等多器官保護作用和抗炎作用。本文對已有的DPP-4抑制劑及其多器官保護作用進行綜述，總結其優勢及進一步發展的趨勢，為臨床用藥提供參考。

口服降糖藥；二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑；多器官保護作用

2型糖尿病是全球范圍內發病率持續增高的慢性病之一。傳統的小分子口服降糖藥物療效已出現下降趨勢且不良反應較多。二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑是一類以腸促胰島素為基礎研發的新型口服降糖藥物[1]，降糖效果好，耐受性和安全性優，且具有降糖外的多器官保護功能，得到了國內外糖尿病治療“指南”的推薦，在臨床上逐漸得到推廣應用。本文對DPP-4抑制劑降糖外的器官保護作用作一綜述。

1 DPP-4抑制劑概述及作用機制

1.1 DDP-4作用機制

DPP-4是細胞表面的絲氨酸蛋白酶，主要集中在骨髓、腸道和腎臟，葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）在體內的的半衰期非常短，可快速被DPP-4降解而失活。通過抑制DPP-4來延長體內GLP-1和GIP的作用時間，是糖尿病治療的新靶點[1]。目前，DPP-4抑制劑已經得到了包括《中國2型糖尿病防治指南》、美國糖尿病協會（ADA）和美國臨床內分泌醫師協會（AACE）糖尿病“指南”在內的國內外糖尿病治療“指南”的推薦。作為一種新型口服降糖藥，DPP-4抑制劑有望成為治療2型糖尿病的重要方案。

胰島細胞的功能調節在2型糖尿病的治療中顯得尤為關鍵。腸促胰素可以改善胰島α和β細胞的敏感性，在葡萄糖的穩態調節中起重要作用。GLP-1和GIP是兩種主要的腸促胰素，但是它們在體內極易被DPP-4降解。DPP-4抑制劑的作用則是防止其降解，從而增加循環血液中活性GLP-1和GIP的水平，以葡萄糖依賴性的方式調節胰島α、β細胞分泌的胰島素和胰高血糖素的水平，同時可抑制肝糖的產生，增加細胞對葡萄糖的攝取，達到降低血糖的目的[3]。

1.2 已上市的DPP-4抑制劑

已在臨床應用的的DPP-4抑制劑主要有西格列汀（sitagliptin），維格列汀（vildagliptin，限歐洲），沙格列汀（saxagliptin），阿格列汀（alogliptin，只在日本上市）和利拉利汀（linagliptin）。5種藥物的生物學異同點見表1。

表1 5種主要DPP-4抑制劑的生物學特性

2 DPP抑制劑對降糖外靶器官的作用研究

糖尿病患者心腎代謝綜合征（Cardiorenalmetabolicsyndrome，CRS）發生的風險較高[3]。這源于胰島素抵抗引起心血管疾病和腎損傷[4]。DPP4抑制劑不僅能控制血糖，還能改善胰島素代謝信號和胰島素抵抗，避免低血糖風險，同時保護心血管，降低血壓等[5]。

2.1 對胰腺的保護作用

實驗和循證醫學研究證實，β細胞受損是糖尿病的關鍵致病因素。早期的β細胞損害可被逆轉，故及早保護β細胞，維持胰腺的正常功能對糖尿病的治療非常重要。DPP-4抑制可以葡萄糖依賴的形式刺激胰島素的釋放，降低血糖水平，促進β細胞的增值、新生，抑制細胞凋亡[6]，長期用藥還可以增加胰島β細胞的數量，保護其分泌胰島素的功能，延緩糖尿病進展。Poucher等[6]首次在齲齒類動物試驗中發現，沙格列汀可以減輕胰腺β細胞的損傷。Moritoh等[7]聯合應用阿格列汀和伏格列波糖預處理前驅糖尿病的db/db小鼠，發現能增加GLP-1活性，改善胰島細胞的功能和形態。臨床研究表明，DPP-4抑制劑能根據患者血糖水平更科學地調節血糖。單藥時基本無低血糖風險，聯合用藥只有輕度低血糖反應[8]。

2.2 對心血管系統的保護作用

DPP-4抑制劑通過促進血管重建、刺激心肌細胞再生、減少心肌細胞纖維化、抗動脈粥樣硬化、調節心臟活性肽的作用等幾個方面發揮心血管保護作用。

Goto等[9]通過體內實驗研究發現，GLP-1具有心肌保護作用，體外實驗亦表明，GLP-1可以通過內皮PKA/eNOS途徑和PI3K/Akt途徑刺激人冠狀動脈內皮細胞的增殖，或促使具有血管保護作用的內皮祖細胞增殖[10]。研究者通過心力衰竭和心肌梗死動物模型實驗發現，DPP-4抑制劑可通過抑制GLP-1的降解，升高體內GLP-1的水平，而發揮心血管保護的作用[11]。通過研究DPP-4抑制劑在心血管炎癥中的免疫調節作用發現，DPP-4抑制劑還能調節心臟和冠狀動脈的胰島素代謝信號，改善相應的冠狀動脈舒張功能損害和腎損傷，對于調節CRS的免疫反應有益[12]。Williams-Herman[13]等將19項關于西格列汀安全性及耐受性的臨床分析進行薈萃分析，認為西格列汀未增加2型糖尿病患者發生心血管事件的風險。Frederich等[14]認為，西格列汀有降低心因性死亡、心肌梗死、腦卒中、心肌缺血發生率的潛在作用。在歐洲糖尿病研究協會年會上報告的一項Meta分析，發現DPP-4抑制劑發生心血管事件風險率低于安慰劑組，均提示這類藥物可能具有心臟保護作用。

2.3 對腎臟的保護作用

國內外研究發現，DPP-4抑制劑保護腎臟的主要的機制包括抑制腎小管細胞凋亡，抗氧化等。Glorie等[15]研究維格列汀在缺血-再灌注急性腎損傷大鼠模型中的作用，發現受試大鼠血清肌酸酐和血清中丙二醛水平明顯降低，細胞凋亡減弱，可見，維格列汀可被免疫細胞滲入調控的抗凋亡，抗氧化應激機制，發揮對缺血再灌注損傷的腎臟保護作用。Liu等[16]認為維格列汀通過減少蛋白尿，改善肌酐清除率，延緩腎臟間質的擴張、腎小球硬化等多種方式來阻止糖尿病腎病的進展，這種保護作用的本質可能是活性GLP-1的水平增強而實現的。Alter等[17]將林格列汀與血管緊張素受體阻滯劑（ARB）聯用，發現尿蛋白排泄率和氧化應激反應顯著減少。Liang等[18]聯合應用DPP-4抑制劑和血管緊張素（Ang）受體/鹽皮質激素受體阻斷劑，能有效改善胰島素抵抗及腎臟功能，以促進胰島細胞再生的方式改善糖尿病腎病。

在臨床實驗中，Lukashevich等[2]在重度腎功能不全的糖尿病患者中進行臨床試驗，發現維格列汀能顯著降低糖化血紅蛋白（HbA1c）的水平，且總體安全性及耐受性類似于安慰劑，無不良副作用。Nowick等[19]對沙格列汀的臨床試驗證實，每天2.5 mg沙格列汀對2型糖尿病合并腎臟損害的患者有良好的安全性及耐受性，可顯著降低HbA1c的水平。

2.4 對肝臟的作用

文獻報道DPP-4酶在病毒性肝炎、非酒精性性脂肪肝、肝細胞肝癌等病患中表達。Firneisz等[20]因此認為DPP-4酶的活性可以視為一個新的肝臟疾病生物標志物。Shirakawa等[21]在脂肪組織炎癥和脂肪肝模型大鼠中應用DPP-4抑制劑進行干預治療，發現DPP-4抑制劑可以對抗脂肪組織炎癥的浸潤。

2.5 抗炎作用

DPP-4抑制劑在炎癥反應過程中亦能發揮積極作用。Schürmann等[22]對健康的和糖尿病大鼠行全層表皮切除術，給予口服利拉列汀，監測受傷組織的變化。在健康大鼠中，DPP-4的表達受到抑制，而糖尿病大鼠的DPP-4的表達水平在觀察后期增高，但傷口最終愈合，可以認為，利拉列汀可以降低促炎癥因子環氧化酶-2（COX-2）和巨噬細胞炎性蛋白-2的水平，并加強肌成纖維細胞的形成。Satoh-Asahara等[23]開展臨床試驗探討DPP-4對炎癥的作用，實驗組3個月內每天服用50 mg西他列汀，對照組則接受安慰劑治療，監測兩組患者的葡萄糖脂類代謝等。結果顯示，西他列汀降低了低密度脂蛋白（SAA-LDL）、C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的血漿表達水平，改善了外周血單核細胞M1/M2樣不利表型環境，另一方面，IL-10的表達增加，推測西他列汀通過降低氧化應激，抑制TNF-α的表達來降低炎癥。

3 前景展望

DPP-4抑制劑能夠模擬胰島素的生理分泌，且依從性好，為臨床上有效控制血糖提供了新的抉擇。長期應用DPP-4抑制劑能很好地預防2型糖尿病并發癥的進行性發展[24]。基于DPP-4抑制劑的優勢，越來越多的國內外“指南”將DPP-4抑制劑推薦為糖尿病治療的二線用藥，甚至有可能替代磺脲類藥物。

但鑒于DPP-4家族屬于廣泛存在的絲氨酸蛋白酶，功能諸多，對其抑制后的影響尚須研究。一方面，DPP-4抑制劑在穩定體內一些酶（如GLP-1、GIP、PACAP）活性的同時，可能會引發與延長這些酶類相關的副反應，如神經源性炎癥、血壓升高、免疫反應等。另一方面，DPP-4抑制劑在抑制DPP-4的同時，也抑制了一些DPP-4相關的酶的活性，如FAP、DPP-2、DPP-8、DPP-9，它們的作用被抑制后可能會引起一些毒副作用，如禿頂、血小板減少（癥）、貧血、網織紅細胞減少、脾腫大及多組織病變等[25]。雖然目前在臨床前的動物研究和臨床研究中還沒有發現這些不良反應，但是此類藥物的潛在毒性需要在今后的臨床應用中密切關注。

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Multiple Organ Protection of Oral Antidiabetic Drug Dipeptidyl Peptidase Ⅳ (DPP-4)Inhibitors

GUO Xian,WANG Yi,LONG Zhao-feng*
Department of Geriatrics,Xiangya No.2 Hospital of Central South University,Changsha 410000

Dipeptidyl peptidaseⅣ(DPP-4)inhibitors are a new type of oral antidiabetic drugs appeared in recent years, which provides new approaches for the treatment of type 2 diabetes.DPP-4 inhibitors currently include five drugs as sitagliptin,vildagliptin,saxagliptin,alogliptin and linagliptin.Most animal experiments and clinical trials proved that DPP-4 inhibitors could not only control blood sugar bidirectionally,but also show positive effects on organs like pancreas,cardiovascular,kidney and liver.This article summarizes the knowledge of DPP-4 inhibitor and their multi-organ protective effects,to show the advantages and further development trends,and to provide reference for clinical use.

Oral antidiabetic drug;Dipeptidyl peptidase inhibitorsⅣ(DPP-4);Multiple organ protection

R977.1+5

A

1673-7806（2014）06-524-03

郭銜（1986-），男，碩士研究生，研究方向：老年醫學

*通訊作者 龍兆豐，女，主任醫師，教授 E-mail:zwt305@aliyun.com

2014-08-13

2014-09-02