帕羅西汀聯合喹硫平治療抑郁癥的療效觀察

袁 剛，楊通林

（1.重慶市精神衛生中心女病區，重慶 401147； 2.重慶市長壽區精神病醫院，重慶 401221）

抑郁癥是一種以情緒低落為特征伴有睡眠障礙、焦慮及軀體不適等癥狀的情感性精神病，可影響患者的工作能力、生活質量，甚至危及生命，嚴重抑郁癥患者有15%自殺，已成為危害人類健康的嚴重疾病[1]。抗抑郁藥快速起效，不僅可以減輕癥狀、減輕患者及其家屬的痛苦，而且也會減少功能損害和降低自殺的危險性[2]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）是治療抑郁癥的常用藥物，但單獨使用的起效時間及療效往往不能令人滿意[3-4]。非典型抗精神病藥物可作為抗抑郁藥的增效劑使用，能強化抗抑郁效果[5-6]。本研究中對帕羅西汀聯合小劑量喹硫平與帕羅西汀單用治療抑郁癥的起效時間、療效及安全性進行了比較。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年7月至2012年6月重慶市長壽區精神病院的住院患者。納入標準:符合《中國精神障礙分類與診斷標準(第三版)》（CCMD-3）抑郁癥診斷標準[7]；年齡 16 ～ 60 歲，性別不限；初中文化以上；漢密爾頓抑郁量表（HRSD，17項）[8]評分不低于18分；為首次和復發病例，既往無任何形式的躁狂發作；進入研究前2周內未服用任何抗抑郁藥及抗精神病藥。排除標準:明顯的影響治療的軀體疾病及任何可疑的腦器質性疾病；目前主要診斷非抑郁癥（包括心境惡劣）、有精神分裂癥、物質濫用病史、正在接受心理行為治療和有明顯自殺傾向者；哺乳和妊娠期婦女。入組前由接診醫生說明研究目的，征求患者和家屬同意，簽署知情同意書。共有55例患者同意參加本研究。根據先后順序，按隨機數字表法將患者分為帕羅西汀聯合喹硫平治療組（A組）28例，單用帕羅西汀治療組（B組）27例。A組男12例，女16例；平均年齡（36.7 ± 9.2）歲；體重（58.3 ±9.2）kg；本次發作病程（6.5 ±2.1）周；治療前 HRSD-17評分（26.64±4.95）分。B 組男 11例，女 16例；平均年齡（35.8 ±8.8）歲；體重（56.7 ± 9.5）kg；本次發作病程（6.8 ±2.4）周；治療前 HRSD-17 評分（26.55 ±4.92）分。兩組以上各指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

A組給予帕羅西汀片（商品名樂友，浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字 H 20031106，規格為每片20 mg），初始劑量為10mg /d，3 d 后加至 20mg/d，以后酌情加量，最高劑量為 40mg/d，每日上午頓服；富馬酸喹硫平片（商品名啟維，湖南洞庭藥業股份有限公司生產，國藥準字H20010117，規格為100 mg×30片），初始劑量為 50mg /d，以后酌情加量，最高劑量為 300mg/d，2 次 /天服用。B組單用帕羅西汀片，用法用量同A組。嚴重失眠患者可小劑量服用苯二氮 類藥物，如出現錐體外系不良反應可合并使用苯海索片，如出現竇性心動過速可使用普奈洛爾片。研究期間不合并使用其他抗精神病、抗抑郁藥物。兩組患者均完成4周治療。

1.3 療效及安全性評定標準

療效評價:分別在治療前及治療后第1，2，3，4周末各評定1次，以HRSD-17的減分率來評定療效，減分率＝（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。減分率不低于80%為基本痊愈，減分率不低于50%且低于79%為顯著進步，減分率不低于30%且低于49%為好轉，減分率低于30%為無變化。安全性評價:用副作用癥狀量表（TESS）[9]評定，與療效評定同時進行。實驗室檢查包括血常規、尿常規、心電圖、肝腎功能、血糖、電解質等，在治療前和治療后第2，4周末各檢查1次。采用主管醫生相互交換病例的單側盲法進行HRSD-17和TESS評定。評定者間一致性檢驗其組內相關系數為0.76和0.72。

1.4 統計學處理

將兩組患者的HRSD-17評分作為重復測量數據，用SPSS中一般線性模型的Repeated Measures過程實現重復測量資料的方差分析，進行起效時間比較。采用意向性分析法（ITT）處理研究數據，對中途退出或失訪的病例按照末次分析截轉法（LOCF）處理缺失值[10]。采用SPSS 16.0統計軟件，分類變量組間比較采用Pearsonχ2檢驗；計量變量間的組間比較采用 t檢驗。

2 結果

2.1 4周治療完成情況

A組患者在4周治療觀察期間退出研究2例，單用組患者退出研究2例。原因為法定監護人和患者要求換藥或出院。

2.2 HRSD-17評分

對試驗數據進行ITT分析和LOCF處理后，用GLM中的Repeated Measures模塊比較兩組HRSD-17評分的變化。總體方差被分成3個部分:治療組間變異、同一治療組內不同時間點的評分變異，以及觀察時間與治療分組的交互作用。結果表明，A組和B組的 HRSD評分組間比較，差異有統計學意義（F＝11.008，P＝0.002），不同觀察時點的 HRSD評分組內比較，差異有統計學意義（F ＝158.964，P ＝0.000），觀察的 時間與治療分組對HRSD 評分的變化有交互作用（F ＝7.107，P ＝0.000）。可以認為，兩組起效時間不同，A組起效時間快于B組。

表1 兩組患者不同時間HRSD-17評分比較（±s，分）

表1 兩組患者不同時間HRSD-17評分比較（±s，分）

注:不滿足球對稱，故經 Greenhouse-Geisse校正后，F（時間）＝158.964，P ＝0.000，F（時 間 × 組 間 ） ＝7.107，P ＝0.000，F（組 間 ） ＝11.008，P ＝0.002。

第4周1 1.7 6 ± 3.5 6 1 7.2 5 ± 3.6 5組別A 組（n＝2 8）B組（n＝2 7）基線2 6.6 4 ± 4.9 5 2 6.5 5 ± 4.9 2第1周2 3.8 5 ± 4.5 7 2 5.1 2 ± 4.6 2第2周2 1.0 6 ± 4.1 8 2 3.4 0 ± 4.4 3第3周1 5.9 6 ± 3.9 6 2 0.1 4 ± 4.0 6

2.3 4 周末療效

采用行×列表的 χ2檢驗及兩獨立樣本的 t檢驗比較兩組療效。在第 4周末，兩組療效比較，差異有統計學差異（t＝5.720，P ＝ 0.000）。

表2 兩組患者第4周末療效比較[例（%）]

2.4 不良反應

在4周研究期間，兩組均未發現血常規的明顯變化。共有6例受試者的轉氨酶出現輕度升高，A組4例，B組2例。在入組前存在心電圖異常的患者比例為18%，在4周治療期間僅有3例患者出現新的心電圖異常，A組1例出現Q-TC間期大于450 ms（女性），另1例為右束支傳導阻滯，B組1例出現非特異性T波異常。若患者在接受治療后的任何一次評估中某TESS項目評分不低于2分，則判定該項不良反應存在。A組出現15例不良反應（53.57% ），B 組有 13 例（48.15% ），兩組比較，差異無統計學意義（χ2＝0.162，P ＝0.688），見表3。兩組中出現的不良反應嚴重程度多為輕度，隨治療時間延長可逐漸減輕或消失，患者均可耐受上述不良反應，研究中無1例患者因藥物不良反應而退出研究。

表3 兩組患者治療期間不良反應的發生情況比較

2.5 合并用藥情況

合用組合并苯二氮 類藥2例，單用組合并苯二氮 類藥8例，兩組經 Fisher確切概率法檢驗有統計學差異（P＝0.04），合用組合并普萘洛爾3例；普萘洛爾 1例，兩組經 Fisher確切概率法檢驗未見統計學差異（P＝0.611）。兩組患者均未合并苯海索片。

3 討論

非典型抗精神病藥喹硫平屬二苯二氮 類衍生物，喹硫平有廣泛的多受體拮抗作用，能阻斷5-羥色胺(5-HT)及多巴胺(DA)受體，同時還有較溫和的5-HT再攝取抑制作用[11]，中低劑量時對5-HT2c受體的拮抗作用和5-HT1A部分激動作用可以改善情感和認知[12]，從而強化了抗抑郁作用。已得到美國食品和藥物管理局（FDA）的批準用于治療雙相抑郁[13]。本研究中用GLM中的Repeated Measures模塊比較兩組HRSD評分的變化，因未滿足球對稱，故經Greenhouse-Geisser校正后發現時間與分組之間存在明顯的交互作用（F ＝7.107，P ＝0.000），說明在 4周的研究療程中，兩組HRSD評分隨治療時間變化的趨勢不一致，可以認為兩組起效時間不同，合用組起效時間快于單用組。由于存在交互作用，此時分析主效應意義不大[10]。在第4周末采用行×列表的 χ2檢驗及兩獨立樣本的 t檢驗比較兩組第4周末的療效，雖然療效構成比未見統計學差異（χ2＝1.146，P ＝0.766），但兩組4周末 HRSD 評分差異有統計學意義（t＝5.720，P ＝0.000），說明合用組在第4周末的療效優于單用組。這和國內的一些類似研究結論一致[14-16]。在4周的研究療程中，兩組發生藥品不良反應的比例相當，未見統計學差異，且均未出現因不良反應不依從而退出研究的病例，說明帕羅西汀合并小劑量喹硫平治療并沒有增加藥品的不良反應，治療抑郁癥安全有效。通常患者及其監護人極其關注服用的藥物種類和劑量，雙盲設計難以實施。評估療效時，采用主管醫生相互交換病例的單側盲法，評定者不清楚患者服用的是哪一種研究藥物，因此對研究結果的影響可以降低到最小。另外，本研究中采用ITT分析及末次分析截轉法（LOCF）處理缺失值，考慮到患者中途退出對研究結果的影響，此時的評價趨于保守，因而增加了結論的可靠性[11]。

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