2型糖尿病的治療新藥
——阿必魯肽

朱超，邵華，于鋒*，賀煜星

1中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009；2東南大學附屬中大醫院臨床藥學室，南京 210009

2型糖尿病的治療新藥
——阿必魯肽

朱超1，邵華2*，于鋒1*，賀煜星1

1中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009；2東南大學附屬中大醫院臨床藥學室，南京 210009

阿必魯肽是胰高血糖樣肽-1（GLP-1）類似物，于2014年3月和4月分別被歐洲藥品評價署（EMEA）和美國食品與藥物管理局（FDA）批準上市，用于成年人2型糖尿病的治療。臨床研究表明，阿必魯肽作為單藥或與其他藥物聯合治療，僅需每周皮下注射1次即可有效降低血糖和控制體重，而低血糖發生風險低、胃腸道不良反應少且輕。本文從其作用機制、藥效學、藥動學、臨床療效及安全性等方面作一綜述。

阿必魯肽；GLP-1類似物；2型糖尿??；藥效學；藥動學；安全性

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物是一類新型糖尿病治療藥物。在GLP-1類似物中，已上市的有艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）以及最近上市的阿必魯肽（Albiglutide）。阿必魯肽于2014年3月和4月分別被歐洲藥品評價署（EMEA）和美國食品與藥品管理局（FDA）批準上市，用于成年人2型糖尿病的治療?，F對阿必魯肽及其他GLP-1類似物的理化性質、藥動學特點、臨床療效等作一綜述。

1 理化性質

阿必魯肽是由人類基因組科學發現并與葛蘭素-史克公司共同合作開發出來的全新GLP-1類似物。與艾塞那肽和利拉魯肽不同，阿必魯肽通過基因工程技術將人源GLP-1的第8位天然存在的丙氨酸替換為甘氨酸，從而增加了對DPP-4的拮抗性，再將兩條經過修飾后的肽鏈以二聚體形式與人白蛋白融合，成為重組融合蛋白，延長了半衰期，且具有與人源GLP-1極高的同源性。而艾塞那肽發現于非洲毒蜥的唾液中，與人源GLP-1僅有53%的同源性；利拉魯肽則在天然人源GLP-1的結構基礎上，在第26位的賴氨酸上增加了一個與谷氨酸相連的16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，另外將第34位的賴氨酸置換成了精氨酸，這使得其不易被DPP-4降解，延長了半衰期，同時還保持著高達97%的同源性。三種GLP-1類似物及人源GLP-1的分子結構如圖1所示。

圖1 不同GLP-1類似物及人源GLP-1的分子結構

2 作用機制

阿必魯肽是一種GLP-1受體激動劑，與受體結合后刺激胰島素按照葡萄糖濃度依賴性方式釋放，降低血漿胰高血糖素水平，降低食欲和減少食物攝入，延緩胃排空時間，并可直接作用于β細胞促進其增殖和分化。

3 藥動學特征

3.1 藥動學特點

在健康受試者中[1]，阿必魯肽的半衰期t1/2為6～8天，達峰時間Tmax為3～4天，曲線下面積AUC隨劑量增加而升高。而在2型糖尿病患者參加的劑量遞增及補充研究[2]中發現，不同注射區域對阿必魯肽的藥代動力學參數無明顯影響。據一項在日本完成的藥代動力學研究[3]顯示，阿必魯肽皮下注射后的表觀分布容積約為12.6 L，表觀清除率約為68.7 mL· h-1，消除半衰期約為5.3天，表明其適宜于每周皮下給藥1次。

阿必魯肽是一種白蛋白重組融合蛋白，尚未評估其血漿蛋白結合情況及進行經典的生物轉化研究，其代謝通路可能是通過體內廣泛存在的蛋白水解酶在血管內皮中被降解成小肽和各種氨基酸；與利拉魯肽等相似，尚無特定的器官被確定為主要的消除途徑，相關代謝產物可能經糞便和尿液排出。

阿必魯肽分子結構特殊，藥動學特性與其它GLP-1類似物差異顯著，其特點如表1所示。

3.2 特殊人群

腎功能不全：在一項群體藥動學分析[4]和一項有腎損傷患者參與的3期試驗[5]中發現，嚴重腎損傷與腎功能正常的患者相比，可觀察到血中阿必魯肽濃度增加約30%至40%。

肝功能不全：未見考察不同程度肝損傷對阿必魯肽影響的研究。治療性蛋白被廣泛分布的蛋白水解酶降解，不限于肝組織，因此，肝功能改變可能對阿必魯肽的消除沒有任何影響。

4 藥物相互作用

阿必魯肽能延長胃排空時間，可能會影響同時服用的其他口服藥物的藥代動力學行為。研究[6-8]發現，與阿必魯肽合用時，口服避孕藥、華法林和地高辛均無明顯的藥代動力學變化，但與辛伐他汀合用時，辛伐他汀及其活性代謝物辛伐他汀酸的Cmax分別被增加了約18%和98%，而辛伐他汀的AUC減低了40%、辛伐他汀酸的AUC卻增加了36%。

表1 不同GLP-1類似物藥動學性質

5 臨床療效

阿必魯肽皮下注射用于治療2型糖尿病的有效性和安全性臨床驗證來自8個Harmony 3期、5個2期研究及1個心血管薈萃分析的數據。Harmony研究計劃涵蓋了糖尿病病程中的所有階段，顯示其良好的應用前景，如表2所示。

5.1 單藥治療

Rosenstock J等[9]報道，356名2型糖尿病患者被隨機分入10組進行治療。經11周洗脫期和16周治療后，結果顯示阿必魯肽各組的糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅、空腹血糖（FPG）降幅和體重降幅均顯著高于安慰劑對照組，而在阿必魯肽不同劑量皮下注射組中，30 mg/周、50 mg/2周和100 mg/月的HbA1c降幅明顯高于安慰劑組和艾塞那肽組；此三組的體重降幅組間無顯著差異，均高于安慰劑組，但低于艾塞那肽組。在胃腸道不良反應發生率上，30 mg/周比其他劑量組及艾塞那肽組都低。而在一項有296名飲食和運動控制不佳的2型糖尿病患者參加的臨床研究[10]中發現，同安慰劑組相比，30 mg組和50 mg組在HbA1c降幅上差異顯著，而體重降幅（-0．4和-0．9 kg）上則與安慰劑組（-0．7 kg）無明顯差異。

5.2 聯合治療

在為期104周的Harmony 3研究[11]中，考察并比較了阿必魯肽與安慰劑、西格列汀、格列美脲的療效及耐受性和安全性。研究結果表明，所有藥物治療組均可見HbA1c水平降低，在HbA1c降幅和FPG降幅方面，阿必魯肽優于安慰劑、西格列汀、格列美脲；而在體重降幅上，除格列美脲外所有治療組均有一定的體重減輕；在不良反應方面，阿必魯肽比各對照藥有較高的胃腸道反應，而癥狀性低血糖（≤3．9 mmol·L-1）事件發生率與安慰劑、西格列汀相當，均顯著低于格列美脲。

在一項為期52周的隨機對照臨床研究[12]中，299例對服用吡格列酮（有或無二甲雙胍）后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者經隨機化分組治療后，與安慰劑組相比，阿必魯肽組在FPG和HbA1c降幅上均有顯著性差異，而在體重控制方面與安慰劑組相比未顯示出明顯差異。在另一項52周、隨機對照的臨床研究[13]中，將服用二甲雙胍和格列美脲后血糖仍控制不佳的入選2型糖尿病患者隨機化分組治療后，同安慰劑組相比，阿必魯肽組和吡格列酮組在FPG和HbA1c降幅上均有顯著差異，但阿必魯肽組與吡格列酮組相比，差異不顯著；而在體重控制方面，阿必魯肽組（-0．4 kg）和安慰劑組（-0．4 kg）無顯著差異，但與吡格列酮組（4．4 kg）差異顯著。

5.3 與胰島素療效對比

為期52周的Harmony 4研究[14]考察了阿必魯肽與甘精胰島素比較皮下注射治療2型糖尿病的有效性。在此研究的基礎上，Harmony 6研究[15]比較了長效胰島素背景下阿必魯肽與餐時胰島素的有效性和安全性。該研究中入選的患者首先進入甘精胰島素皮下注射標準治療期，之后隨機分配進入阿必魯肽30 mg每周1次皮下注射（必要時增加到50 mg，每周1次）組或三餐前賴脯胰島素皮下注射聯合口服二甲雙胍（和/或吡格列酮）組治療。兩組在治療中繼續使用甘精胰島素以保證FPG＜5．6 mmol·L-1，根據血糖監測的結果調整賴脯胰島素的劑量。經過26周治療后，兩組在治療過程中，甘精胰島素使用量無明顯差異；在HbA1c降幅上與胰島素治療組（-0．66%±0．06%）相比，阿必魯肽組（-0．82%±0．06%）也達到了主要治療目標，且前后治療差異顯著，表明其療效非劣效于賴脯胰島素；而體重降幅方面，阿必魯肽組和胰島素組卻呈現相反的結果（-0．73±0．19 kg和＋0．81±0．19 kg）；在不良反應方面，阿必魯肽有更強的惡心、嘔吐、注射部位不適等不良反應發生率，但低血糖發生率明顯低于胰島素。與餐時聯合長效胰島素治療方案相比，每周給藥1次的阿必魯肽可為降糖治療提供一個全新的選擇。

5.4 與其它GLP-1類似物療效對比

在Harmony 7研究[16]中，812名對于各類口服藥物單用或聯用仍控制不良的2型糖尿病成年患者，經隨機化分配至接受阿必魯肽或利拉魯肽皮下注射治療后，阿必魯肽在HbA1c、FPG和體重降幅上與利拉魯肽一樣都有顯著性改變，但未顯示出較利拉魯肽更優效；而胃腸道反應是兩者較常見的不良反應，但阿必魯肽的不良反應發生率比利拉魯肽低，顯示出良好的耐受性。

6 不良反應及禁忌癥

臨床研究中觀察到與阿必魯肽相關的不良反應，主要包括胃腸道反應、低血糖反應、免疫原性反應、注射部位反應、胰腺炎、上呼吸道感染和甲狀腺C細胞腫瘤（MTC）等。在接受阿必魯肽治療的患者中，有38%的患者出現了胃腸道不良反應，其發生率與用藥劑量有明顯的相關性；在低血糖反應發生率上，阿必魯肽組（1%～2%）與安慰劑組（3%）無明顯差異，當與胰島素促泌劑或胰島素聯用時，低血糖風險增加；有4%的患者在治療過程中檢測到抗阿必魯肽抗體，但并未發現這些抗體對阿必魯肽的療效產生影響；有18%的患者在注射過程中發生注射部位反應，癥狀一般較輕。

在臨床前研究中發現，GLP-1類似物在嚙齒類動物中引發的甲狀腺C細胞腫瘤（腺瘤和癌）發生率較高，且毒性反應呈現明顯的劑量依賴性[19]。但在動物試驗中發現，動物體內產生了具有藥物清除作用的抗阿必魯肽抗體，因此不能用阿必魯肽進行致癌性研究。目前，該毒性反應與人類使用時的相關性尚不明確，因此阿必魯肽禁用于有甲狀腺髓樣癌或家族史的患者，或有多發性內分泌腺瘤綜合征的患者。此外，阿必魯肽也禁用于對阿必魯肽或產品中任意組分有嚴重超敏史的患者。

表2 阿必魯肽的臨床研究

注：a各組體重增加值介于該區間；b阿必魯肽與對比藥物的治療差異值；c試驗對象為腎功能損傷患者，數值分別對應輕、中、重度腎損患者與對比藥物治療差異值

阿必魯肽可用于2型糖尿病各期的輔助血糖控制，但不推薦用于一線治療；慎用于有胰腺炎病史的患者；不得用于1型糖尿病及酮癥酸中毒等急性并發癥的治療。已有臨床試驗支持其與胰島素及胰島素促泌劑的聯合使用，但臨床治療中仍然須謹慎，防止低血糖的發生。

7 結語

阿必魯肽僅需每周皮下注射給藥1次，能夠提高患者治療的安全性和依從性。雖然在歐美已獲得上市批準，但同時也被EMEA和FDA要求提供一份關于該藥的風險管理評估計劃；此外，FDA還要求提供一份包括評價其心血管方面風險的上市后研究報告。就此要求，一項旨在向美國糖尿病協會（ADA）、美國內分泌協會（ACE）等專業組織機構尋求藥物療效和安全性評估意見的風險評估與緩和策略（REMS）計劃也已啟動。對于GLP-1類似物的療效和安全性評價，如表3所示，已上市的艾塞那肽、利拉魯肽都獲得了各專業機構的肯定評價，而阿必魯肽的具體評價相信也會得到廣泛的肯定。

已有的臨床研究表明，無論是單藥還是聯合治療，阿必魯肽療效確切，在延緩糖尿病進展及減少并發癥方面顯示出較大的潛力，但目前仍然需要更多的臨床研究和應用經驗來驗證阿必魯肽治療2型糖尿病的有效性和安全性。

表3 不同GLP-1類似物療效和安全性比較

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Albiglutide，a Novel Treatment for Type 2 Diabetes

ZHU Chao1,SHAO Hua2*,YU Feng1*,HE Yu-xing1
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,Jiangsu,China;2Department of Clinical Pharmacology,Zhongda Hospital of Southeast University,Nanjing 210009,Jiangsu,China

Albiglutide is one of the glucagon-like peptide(GLP-1)analogues,approved by the European Medicines Evaluation Agency(EMEA)and the United States Food and Drug Administration(FDA)in March and April 2014,respectively,for the treatment of adults with type 2 diabetes.Clinical studies have shown that albiglutide subcutaneous injected once a week can effectively reduce blood glucose and control weight with low risk of hypoglycaemia,slight gastrointestinal adverse reactions as monotherapy or in combination with other hypoglycemic drugs.This review summarizes its mechanism of action,pharmacodynamics,pharmacokinetics,clinical efficacy and safety,etc.

Albiglutide;GLP-1 analogues;Type 2 diabetes;Pharmacodynamics;Pharmacokinetics;Safety

R977.1+5

A

1673-7806（2014）06-532-04

朱超，男，碩士生 E-mail:cpuzhuchao@163.com

*通訊作者 邵華，女，副主任藥師 E-mail:gycsh@163.com于鋒，男，教授 E-mail:yufengcpu@163.com

2014-07-08

2014-07-20