355例次地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及影響因素分析

朱翠平，劉俊

1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 210032；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，蕪湖 241001

355例次地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及影響因素分析

朱翠平1，劉俊2*

1南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，南京 210032；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院藥劑科，蕪湖 241001

目的：探討地高辛血清濃度影響因素，為臨床合理使用地高辛提供用藥參考。方法：回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2012年1月～2013年8月355例次地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果。結(jié)果：地高辛血清濃度為（1.85±1.04）ng·mL-1，190例次（53.52%）地高辛血清濃度位于0.8～2.0 ng·mL-1，地高辛血清濃度與地高辛劑量成正相關(guān)（r=0.281，P＜0.001），與血清肌酐清除率（Ccr）成負(fù)相關(guān)（r=-0.261，P＜0.001），且地高辛血清濃度超出治療窗比例亦隨著Ccr降低而增加（P＜0.001）。35例次（9.86%）出現(xiàn)地高辛中毒，且地高辛大劑量組（＞0.125 mg·d-1）及地高辛血清濃度＞2.0 ng·mL-1更容易發(fā)生地高辛中毒（P＜0.001）。結(jié)論：地高辛血清濃度影響因素較多，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)地高辛血清濃度并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，保證患者用藥安全、有效。

地高辛；血清濃度；治療藥物監(jiān)測(cè)；合理用藥

地高辛（digoxin）是臨床常用強(qiáng)心苷類藥物，對(duì)慢性充血性心力衰竭癥狀的治療及心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)時(shí)快速心室率的控制療效肯定；但由于地高辛治療窗較窄，且藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異明顯，易引起患者中毒。因此，臨床通常通過監(jiān)測(cè)地高辛血清濃度并結(jié)合患者臨床癥狀來調(diào)整劑量，以保證患者用藥安全、有效[1]。本文回顧性分析皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2012年1月～2013年8月住院患者地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果及其影響因素，旨在為臨床合理、安全用藥提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2012年1月～2013年8月治療藥物監(jiān)測(cè)室檢測(cè)的住院患者地高辛血清濃度，剔除信息記錄不完整的資料，共篩選出355例次監(jiān)測(cè)結(jié)果，利用Excel表分別記錄患者性別（Gender）、年齡（Age，A）、體重（Weight，W）、地高辛用藥劑量（Dose）、檢測(cè)結(jié)果、血清肌酐值（Scr），并計(jì)算患者血清肌酐清除率（Ccr）。公式：

1.2 儀器和檢測(cè)方法

儀器：AxSYM全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國雅培）；80-2醫(yī)用離心機(jī)系上海手術(shù)器械廠生產(chǎn)。

試劑：地高辛質(zhì)控液、試劑盒、定標(biāo)液均為美國雅培（Abbott）公司生產(chǎn)。

檢測(cè)方法：所有患者連續(xù)服用地高辛片（上海信誼制藥總廠，0.25 mg/片）至血藥濃度穩(wěn)態(tài)，于再次給藥前清晨空腹采集靜脈血2 mL，以4000 r·min-1離心5min，吸取血清150 μL，測(cè)定其血清濃度。若有臨床癥狀難以鑒別或懷疑患者藥物過量中毒應(yīng)立即采血測(cè)定。采用熒光偏振免疫法（FPIA），按照AxSYM全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀的操作規(guī)程，對(duì)地高辛進(jìn)行血清濃度測(cè)定并設(shè)立平行質(zhì)控對(duì)照，范圍為0～4 ng·mL-1，靈敏度為0.2 ng·mL-1。

1.3 地高辛有效血清濃度

地高辛有效血清濃度為0.8～2.0 ng·mL-1[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，其中計(jì)量資料用±s表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)或單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，并將性別、年齡、地高辛劑量、Ccr對(duì)地高辛血清濃度進(jìn)行相關(guān)性分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本信息

355例次監(jiān)測(cè)結(jié)果中，男性196例次（占55.21%），女性159例次（占44.79%）；年齡25～98歲，平均年齡為（72.55±12.00）歲；體重（60.40± 10.09）kg；地高辛多采用0.125 mg，qd或0.125 mg，qod（325例次，占91.55%），30例次（占8.45%）采用大劑量（＞0.125 mg·d-1）給藥，其中1例次地高辛服用0.75 mg·d-1。

2.2 地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

地高辛血清濃度為（1.85±1.04）ng·mL-1，地高辛血清濃度＜0.8 ng·mL-1，43例次（占12.11%）；0.8～2.0 ng·mL-1，190例次（占53.52%）；＞2.0 ng·mL-1，122例次（占34.37%）。高劑量組（＞0.125 mg·d-1）地高辛血清濃度明顯高于低劑量組（≤0.125 mg·d-1）（t=5.045，P＜0.001），且地高辛血清濃度與地高辛劑量成正相關(guān)（r=0.281，P＜0.001），而與Ccr成負(fù)相關(guān)（r=-0.261，P＜0.001），隨著Ccr降低，地高辛血清濃度明顯增高（F=17.10，P＜0.001），且地高辛血清濃度＞2.0ng·mL-1比例也呈不斷增加趨勢(shì)（χ2=26.981，P＜0.001），而地高辛血清濃度在各性別、年齡組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.3 地高辛中毒分析

35例次（占9.86%）發(fā)生地高辛中毒，年齡分布43～89歲，平均年齡（73.94±11.67）歲，地高辛血清濃度（2.78±1.15）ng·mL-1，大劑量組（＞0.125 mg·d-1）地高辛中毒發(fā)生比例明顯高于低劑量組（≤0.125 mg· d-1）（χ2=20.318，P＜0.001），且隨著地高辛血清濃度升高，地高辛中毒發(fā)生比例亦明顯增加（χ2=27.572，P＜0.001），其余組別地高辛中毒發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果（ng·mL-1）

表2 不同血藥濃度組地高辛中毒分布

3 討論

3.1 地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

地高辛血清濃度監(jiān)測(cè)以60歲以上老年人群為主，其中75歲以上高齡人群占總例次的46.76%，這主要與老年人易罹患心血管疾病，與地高辛服用幾率大有關(guān)系。355例次監(jiān)測(cè)結(jié)果中，190例次（占53.52%）位于0.8～2.0 ng·mL-1，但也有46.48%患者給藥后可能面臨地高辛無效或地高辛中毒的風(fēng)險(xiǎn)，其中122例次（占34.37%）地高辛血清濃度＞2.0 ng· mL-1，患者極可能出現(xiàn)地高辛中毒現(xiàn)象。

3.2 性別、年齡對(duì)地高辛血清濃度的影響

本次研究顯示，地高辛血清濃度與性別及年齡無相關(guān)性，與文獻(xiàn)報(bào)道[3]一致；但國內(nèi)有文獻(xiàn)[4]研究認(rèn)為，男性患者地高辛血清濃度高于女性患者。由表1可見，隨著年齡增加，地高辛血清濃度亦不斷升高，雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但由于機(jī)體器官功能隨著年齡增長出現(xiàn)生理性衰退，尤其是腎功能的下降。首先，機(jī)體腎血流量在40歲以后每年遞減1.5%～1.9%，65歲老年人的腎血流量僅及青年人的40%～50%；腎小球?yàn)V過率自20歲后每10年約減6%，尤其在50～60歲下降更明顯[5]。其次，地高辛在體內(nèi)約50%與骨骼肌組織中受體結(jié)合，老年患者肌肉組織相對(duì)減少，使地高辛結(jié)合減少而導(dǎo)致外周血液中濃度升高。此外，老年患者病情復(fù)雜，聯(lián)合用藥較多，藥物相互作用可影響地高辛血清濃度。因此，老年患者尤其是高齡患者在使用地高辛?xí)r應(yīng)密切監(jiān)測(cè)其血清濃度變化，防止其毒性反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 地高辛用藥劑量對(duì)地高辛血清濃度的影響

研究顯示，地高辛血清濃度與用藥劑量成正相關(guān)（r=0.281，P＜0.001），地高辛＞0.125 mg·d-1時(shí)其血清濃度明顯增加（P＜0.001）。研究表明，輕中度心衰患者，口服地高辛0.25 mg·d-1對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和竇房結(jié)自律性的改善與0.125 mg·d-1比較無差別，且小劑量地高辛可降低交感神經(jīng)興奮性，有利于心衰的治療，而劑量增加可導(dǎo)致患者中毒風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，建議臨床地高辛使用時(shí)宜采用小劑量給藥。

3.4 腎功能對(duì)地高辛血清濃度的影響

地高辛在體內(nèi)約80%以原形從腎臟排泄，經(jīng)過腎小球?yàn)V過和腎小管分泌排泄，通過尿液排出的藥量占給藥劑量的50%～70%，腎功能不全可使地高辛在體內(nèi)消除延緩，導(dǎo)致其蓄積而誘發(fā)毒性反應(yīng)。本研究顯示，隨著Ccr降低，地高辛血清濃度明顯增高（P＜0.001），且超出有效血清濃度范圍的比例也明顯增加（P＜0.001）。提醒醫(yī)生對(duì)于腎功能減退的患者應(yīng)注意及時(shí)調(diào)整地高辛給藥劑量，以免出現(xiàn)中毒。

3.5 地高辛中毒與其用藥劑量和血清濃度的關(guān)系

本次研究顯示，地高辛中毒與地高辛服用劑量和地高辛血清濃度有關(guān)，而與患者年齡、性別、Ccr無明顯關(guān)聯(lián)性。地高辛中毒可發(fā)生在地高辛不同劑量組和不同血清濃度組，但地高辛大劑量組（＞0.125 mg·d-1）發(fā)生地高辛中毒比例明顯高于低劑量組（≤0.125 mg·d-1）（P＜0.001）。此外，隨著地高辛血清濃度的升高，其中毒比例亦增加，血清濃度＞2.0 ng· mL-1時(shí)發(fā)生中毒比例明顯高于≤2.0 ng·mL-1（P＜ 0.001）。因此，大劑量使用地高辛或其血清濃度超過有效血清濃度范圍的更容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)地高辛中毒。

4 結(jié)論

地高辛治療窗窄且存在明顯個(gè)體差異，地高辛血清濃度影響因素復(fù)雜，建議臨床醫(yī)生采用小劑量給藥方案，并監(jiān)測(cè)地高辛血清濃度，結(jié)合患者生理病理因素、聯(lián)合用藥情況及臨床癥狀調(diào)整給藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。在用藥期間加強(qiáng)對(duì)患者的監(jiān)護(hù)，警惕地高辛毒性反應(yīng)的發(fā)生，從而降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到安全有效地使用地高辛。

[1] 喬小云，王羽，王璐璐，等.均相酶擴(kuò)大免疫分析法監(jiān)測(cè)地高辛血濃度的質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)[J].中國藥師，2010，13（3）：387-9.

[2] 王君萍，杜貫濤.1201例次地高辛血濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J].中國藥師，2011，14（8）：1159-61.

[3] 蔣艷，鄒素蘭，夏宗玲.886例次地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的回顧性分析[J].海峽藥學(xué)，2011，23（6）：245-7.

[4] 汪琳，陶云松.我院313例地高辛血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J].安徽醫(yī)藥，2011，15（7）：909-10.

[5] 陳雅敏.特殊人群的藥物警戒[J].藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（6）：315-7.

Analysis on 355 Samples of Digoxin Serum Concentrations and their Influence Factors in One Hospital

ZHU Cui-ping1,LIU Jun2
1Department of Pharmacy,Nanjing Pukou Central Hospital,Nanjing 210032,China;
2Department of Pharmacy,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

Objective：To investigate the influence factors of digoxin serum concentrations to promote rational use of digoxin.Methods：A total of 355 cases of digoxin serum concentrations in Yijishan Hospital of Wannan Medical College from January 2012 to August 2013 were analyzed retrospectively.Results：The average digoxin serum concentration was(1.85±1.04)ng·mL-1and those of 190 cases(53.52%)were within 0.8～2.0 ng·mL-1.The digoxin serum concentrations were positively correlated with drug doses(r=0.256,P＜0.001),while negatively correlated with serum creatinine clearance(r=-0.261,P＜0.001),and the rate of digoxin serum concentrations exceeding the therapeutic window also increased with the decrease of serum creatinine clearance(P＜0.001).Among the 355cases,35 cases(9.86%)occurred digoxin toxic reactions and high digoxin doses(＞0.125 mg·d-1)and serum concentrations(＞2.0 ng·mL-1more easily led digoxin toxication(P＜0.001).Conclusion：The influence factors of digoxin serum concentrations vary among individual patients.So we must monitor the digoxin serum concentrations closely in order to guarantee the safety and effectiveness of drug use for patients.

Digoxin;Serum concentration;Therapeutic drug monitor;Drug rational use

R969.1

A

1673-7806（2014）02-171-03

朱翠平，女，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)

*通訊作者 劉俊，男，臨床藥師，研究方向：臨床藥學(xué)

E-mail:xiaoyu234561@sina.com

2013-11-12

2013-11-18