多發性硬化癥的治療新藥
——特立氟胺

徐魯杰，鮮文穎，邵華

1中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009；2東南大學附屬中大醫院，南京 210009

多發性硬化癥的治療新藥
——特立氟胺

徐魯杰1，鮮文穎1，邵華2*

1中國藥科大學臨床藥學教研室，南京 210009；2東南大學附屬中大醫院，南京 210009

特立氟胺是一種二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，具有免疫調節作用，能抑制實驗性變態反應性腦脊髓炎。2012年9月12日FDA批準口服藥物特立氟胺用于治療成人復發型多發性硬化癥。本綜述主要介紹其藥物作用機制，藥物代謝動力學、療效、安全性及臨床研究進展。

特立氟胺；多發性硬化癥；二氫乳清酸脫氫酶抑制劑

多發性硬化癥（multiple scslerosis，MS）是一種以中樞神經系統炎性脫髓鞘病變為主要特征的自身免疫性疾病，發病原因主要在于自身免疫T細胞破壞血腦屏障，炎癥介質進入并攻擊中樞神經系統，其病理改變為髓鞘脫失、神經元及軸索損傷、炎癥細胞浸潤[1]，易發生于年輕人群。資料顯示，過去5年全球MS的患者人數增加了10%，患者總費用約為120萬美元[2]。臨床一般采用糖皮質激素、苯二氮艸卓類、肌松劑等對癥治療，但無法根治MS；近年來干擾素-β和醋酸格拉默獲得FDA批準作為MS臨床一線治療藥物，療效也較為肯定，但需注射給藥，且注射部位易發生紅腫，導致患者依從性較差。2012年9月12日FDA批準特立氟胺用于治療成人復發型多發性硬化癥（relapsing forms of multiple sclerosis，RMS）。本文就特立氟胺的藥物作用機制、代謝動力學、療效、安全性及臨床研究進展等作一綜述。

1 化學結構

特立氟胺（teriflunomide）是賽諾菲-安萬特公司開發的一種口服嘧啶類合成酶抑制劑和免疫調節劑，是來氟米特的一種活性代謝產物[3]。商品名為Aubagio，化學名為：（2Z）-氰基-3-羥基-N-[4-（三氟甲基）苯基]-2-丁烯酰胺，分子式：C12H9F3N2O2，分子量：270.207。化學結構見圖1。

2 作用機制

圖1 特立氟胺結構式

特立氟胺能夠通過多種機制調節免疫功能，最主要的機制是選擇性地抑制二氫乳清酸脫氫酶（DHODH），發揮抑制增殖和抗炎作用[4]。DHODH是嘧啶從頭合成的限速酶，特立氟胺抑制DHODH進而抑制自身反應性B細胞和T細胞的增殖，導致細胞周期停滯在G1期，減少DNA的合成。除此之外，特立氟胺也可誘導脂質信使生成受損以及細胞表面分子的功能障礙，進一步調節免疫功能[5]。

特立氟胺也能夠抑制酪氨酸蛋白激酶的活性。其通過減少T細胞增殖，減少白細胞介素-2產量，抑制鈣動員以及阻斷免疫球蛋白G1的產生來減少酪氨酸的磷酸化，抑制酪氨酸蛋白激酶的活性[6]。此外，特立氟胺能夠抑制B細胞和T細胞的增殖。特立氟胺能夠抑制T細胞依賴性抗體的產生，調節T細胞和B細胞的相互作用，還能直接抑制T細胞，干擾T細胞和抗原呈遞細胞相互作用，導致T細胞遷徙能力的受損以及暴露的T細胞單核細胞能力的減弱[7]。

3 藥物代謝動力學

特立氟胺的藥物代謝動力學、包括11項在健康志愿者中的研究和1項在MS患者中的研究[8]。特立氟胺口服吸收迅速，空腹時其單劑量使健康受試者的血藥濃度平均達峰時間為1～2 h，生物利用度接近100%。飯后服藥會延遲特立氟胺的吸收，但是空腹和飯后服用特立氟胺的血藥濃度相似。劑量7～100 mg·d-1時符合線性藥動學，重復給7 mg或14 mg特立氟胺，其AUC蓄積因子約為30[9]，并在20周內達到穩態水平。

血漿蛋白結合率為99.3%，表觀分布容積約為11 L，少量能夠透過血腦屏障，平均消除半衰期為10～18天。特立氟胺主要經肝代謝，通過原藥的形式經膽汁（37.5%）以及通過4-三氟甲基苯胺羰酸代謝物的形式，經腎臟排泄（22.6%），另外23.1%主要通過糞便排出。特立氟胺有肝腸循環，正常情況下血漿清除率很低（約為0.05 L·h-1），平均8個月血藥濃度會降至0.02 μg·mL-1。由于個體差異，某些患者的消除會達2年之久[10]。

4 推薦劑量及用法

特立氟胺日服一次，批準用于治療復發緩解型MS。在美國推薦劑量為7 mg或14 mg；在歐洲推薦劑量為14 mg，每日一次，伴或不伴食物服用。如果胃腸不適盡量飯后服用。

特立氟胺治療MS前和治療期間需監測患者谷丙轉氨酶和膽紅素水平、全血細胞計數、血壓。使用特立氟胺6個月內至少每月監測一次谷丙轉氨酶水平，注意觀察患者是否有感染癥狀。此外，治療前應檢查患者是否存在潛伏性結核感染。

輕中度肝功能不全或嚴重腎功能不全患者服藥后，特立氟胺的藥動學特性無顯著變化，因此，輕中度肝功能不全和腎功能不全患者無需調整劑量。

5 藥物相互作用

一些證據表明，特立氟胺能夠微弱地抑制CYP2C8，誘導CYP1A2，因此經CYP2C8代謝的藥物（吡格列酮、瑞格列奈、紫杉醇等）以及經CYP1A2代謝的藥物（度洛西汀、茶堿、替扎尼定等）與特立氟胺同服時需要監測上述藥物的血藥濃度[9]。

特立氟胺能降低華法林的效果，其INR降低25%，建議密切監測INR值[11]。此外，特立氟胺會增加口服避孕藥炔雌醇/左炔諾孕酮的峰值濃度。合并使用特立氟胺與膽汁酸螯合劑可能降低特立氟胺的血藥濃度。特立氟胺可能的藥物相互作用數據缺乏，需要進行更多的臨床研究。

6 臨床研究

6.1 單藥治療MS的臨床效果

特立氟胺臨床試驗包括17項研究，其中8項臨床試驗已經完成。已經完成的臨床試驗包括5項單藥治療研究和3項聯合用藥的研究。

特立氟胺5項雙盲、隨機化研究，包括3項安慰劑-對照、1項陽性藥-對照及1項長期耐受性研究，研究時間從36周至152周，劑量為7 mg和14 mg，研究納入RMS患者共2701例。研究證實了特立氟胺治療RMS的效果，其能夠顯著降低RMS的年復發率，減緩患者的殘疾進展程度，而且患者對特立氟胺耐受性良好，治療組出現副作用的次數和安慰劑組相似。見表1。

6.1.1 特立氟胺-安慰劑臨床效果對比研究O’Connor[12]等進行了一項179例RMS患者參與的2期臨床試驗，為期36周，研究藥物的安全性和有效性。隨機給予患者安慰劑、特立氟胺7或14 mg·d-1口服治療，每6周對患者進行一次MRI掃描。主要終點為每次MRI掃描上的聯合孤立活動病灶總數，包括新T2病灶、T2增強病灶、MRI顯示的其他病灶。次要終點包括T2病灶體積、年復發率、殘疾進展程度。結果顯示：與安慰劑組相比，特立氟胺7 mg· d-1和14 mg·d-1降低了患者聯合孤立活動病灶總數（分別為P＜0.05、P＜0.01）；T1增強病灶、T2新病灶或增大病灶以及新T2病灶均顯著減少（P＜0.05）。與安慰劑組相比，接受特立氟胺14 mg·d-1治療患者的T2疾病負荷明顯減少（P＜0.02），RMS年復發率稍微降低（0.55 vs 0.81），復發次數減少，而且殘疾加重程度（7.4%vs 21.3%，P＜0.04）顯著減低。

O’Connor P等開展了TEMSO[13-14]，一項涉及1088例RMS患者的3期臨床試驗，為期108周，隨機分為安慰劑組、特立氟胺7 mg·d-1組和14 mg·d-1組，共108周。主要終點為年復發率，次要終點包括每次EDSS評分殘疾進展程度及每次MRI掃描聯合孤立活動病灶總數。研究顯示，與安慰劑組相比，特立氟胺組年復發率降低（0.37 vs 0.54），大大延長了首次復發的時間，更多患者兩年研究期內一直未復發；特立氟胺顯著減少了聯合孤立活動病灶總數，而且14 mg·d-1和7 mg·d-1劑量下，12周的殘疾進展風險分別降低了30%和24%。特立氟胺耐受性良好，不良反應的強度通常為輕至中度，很少造成治療中斷，常見不良反應有腹瀉、惡心、肝酶升高（大部分癥狀較輕，甚至無癥狀，無劑量效應）以及頭發稀疏；未發生嚴重感染或機會感染，無死亡病例。

6.1.2 特立氟胺-干擾素-β-1a臨床效果對比研究Vermersch P等所作[15]3期臨床試驗，為期48周，包括324名RMS患者，目的是比較特立氟胺和干擾素-β-1a（IFN-β-1a）治療RMS的效果。隨機分為IFN-β-1a 44 μg、每周3次（皮下注射）組，特立氟胺7 mg·d-1組和14 mg·d-1組。主要終點是患者復發或永久停藥的時間，兩組沒有統計學差異。特立氟胺14 mg·d-1組和IFN-β-1a組年復發率沒有差異（0.259 vs 0.216），但是特立氟胺7 mg·d-1組比IFN-β-1a組年復發率高（0.410 vs 0.216）。IFNβ-1α組肝酶升高，頭痛和流感樣癥狀的發生率明顯高于特立氟胺組，因不良事件中斷治療的患者人數也多于特立氟胺組（7 mg、14 mg、IFN-β-1a分別為18.3%、19.8%、28.8%），而且，特立氟胺組的治療滿意度顯著高于IFNβ-1α組。

表1 文獻報道的主要特立氟胺臨床試驗

6.2 與其他治療MS藥合用的臨床效果

兩項2期臨床試驗研究了特立氟胺聯合干擾素-β-1a或醋酸格拉默治療RMS的效果，特立氟胺作為輔助藥物聯合使用能夠顯著地減輕RMS病灶，降低年復發率，而且聯合用藥的耐受性和安全性良好。

6.2.1 與干擾素-β-1a聯用Freedman M[17]等開展的一項特立氟胺聯合干擾素-β（IFN-β）治療RMS效果的2期臨床試驗，共納入118例RMS患者，為期24周，隨機分為IFN-β+安慰劑組、IFN-β+特立氟胺7 mg·d-1組、IFN-β+特立氟胺14 mg·d-1組，共治療24周（其中86例患者再繼續治療24周）。結果：特立氟胺+IFN-β組T1增強病灶數及T1增強病灶體積與單獨給予IFN-β組相比均減少（7 mg：56%、14 mg：81%、P＜0.001）。特立氟胺耐受性良好，3個治療組不良事件發生率相似，ALT＞3xULN：所有組都低（PBO：4.8%、7 mg：0%、14 mg：5.2%），各組均有一例患者因ALTs升高終止試驗。特立氟胺組免疫抑制/感染發生率更高（PBO：32%、7 mg：49%、14 mg：47%），14 mg組上呼吸道感染更常見（14 mg：23.7%、7 mg：10.8%、PBO：14.6%）。特立氟胺聯合IFN-β組耐受性和安全性良好，并且聯合用藥比單獨使用IFN-β更能減少MRI疾病活動及年復發率。

6.2.2 與醋酸格拉默聯用Freedman M[18]等開展的一項2期臨床試驗，納入123例RMS患者，研究了特立氟胺7 mg、14 mg聯合醋酸格拉默（GA）治療RMS的效果，共治療24周。特立氟胺+GA組在減少病灶數及病灶體積方面比單獨給予GA組更有效（P＜0.05），聯合給藥能夠很好地控制疾病。,3組免疫抑制/感染的發生率相似，7 mg、14 mg、GA組分別為43%、38%、44%。特立氟胺組沒有患者因肝酶升高或感染中斷治療，無死亡病例。特立氟胺聯合GA比單獨使用GA治療RMS的效果更好，能夠更好地控制RMS的發展。

7 安全性和耐受性

臨床試驗顯示，患者口服特立氟胺的安全性及耐受性良好，不良反應發生率與安慰劑組相似，常見不良事件包括頭痛（19%～22%）、脫發（10%～13%）、腹瀉（15%～18%）、惡心（9%～14%）、中性粒細胞減少（2%～15%）、肝酶升高（12%～14%）。與特立氟胺相關的嚴重不良事件包括肝毒性，皮膚反應，嚴重高鉀血癥＞7.0 mmol·L-1（急性腎功能衰竭患者，其余原因尚未報道），急性腎功能衰竭（特立氟胺導致腎臟尿酸清除率增加，血清尿酸降低20%～30%，引起急性尿酸性腎病），增加對感染的易感性。不良事件發生率在特立氟胺不同劑量（7 mg和14 mg）之間無顯著差異[19-21]。

特立氟胺禁用于孕婦和嚴重肝腎功能不全患者。使用特立氟胺期間懷孕的婦女應該停藥并接受消膽胺或活性炭治療，加速特立氟胺的排泄[9，22]。

8 結語

多發性硬化癥是一種慢性、致殘性疾病，能夠攻擊中樞神經系統，并可能導致麻痹、癱瘓及視力喪失，目前尚沒有特效的口服藥物能夠很好地治療MS。特立氟胺是一種單藥治療復發型多發性硬化癥有效的口服制劑，能夠顯著改善中樞神經系統疾病，也能降低治療的年復發率。臨床試驗數據已經顯示了特立氟胺作為單藥和輔助用藥治療RMS良好效果，而且長期使用相對安全和耐受。與現有的治療藥物相比，特立氟胺安全性好，不會引起感染風險上升或腫瘤的發生，因而具有較強的競爭力和較好的市場前景，所有這些數據支持特立氟胺作為RMS的一線治療藥物。作為治療RMS的新藥，要想確定其長期的、確切的臨床效應還需要更多的臨床研究。

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Teriflunomide——A New Drug for the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis

XU Lu-jie1,XIAN Wen-ying1,SHAO Hua2*
1Department of Clinical Pharmacy,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China;2Department of Clinical Pharmacology,Zhongda Hospital,Southeast University,Nanjing 210009,China

Teriflunomide,an inhibitor of dihydroorotate-dehydrogenase,has been recently approved for use in relapsing forms of multiple sclerosis(MS)by the FDA.This article reviews its mechanism of action, clinical pharmacology and profile of efficacy and safety in clinical studies on MS.

Teriflunomide;dihydroorotate-dehydrogenase inhibitor;multiple sclerosis

R979.5

A

1673-7806（2014）02-158-05

徐魯杰，女，碩士生 E-mail:pure516@126.com

*通訊作者 邵華，女，副主任藥師 E-mail:gycsh@yahoo.cn

2013-12-25

2014-01-06