缺血性腦卒中治療時間窗的創新藥物研究進展*

林紅軍，方偉蓉，李運曼

中國藥科大學生理教研室，南京 210009

缺血性腦卒中治療時間窗的創新藥物研究進展*

林紅軍，方偉蓉，李運曼**

中國藥科大學生理教研室，南京 210009

缺血性腦卒中發作后,一定時間內可以通過治療減輕腦損傷的程度、促進機能恢復、改善長期預后，這個允許的時間稱為治療時間窗。它與缺血半暗帶的轉歸密切相關，PAF受體拮抗劑、以TXA2為靶點的藥物及藥物聯合應用等可以延緩或逆轉缺血半暗帶損傷，有助于延長時間窗。本文綜述了腦缺血半暗帶的發病機制及近5年來抗缺血性腦卒中治療時間窗的藥物研究進展，以期為臨床用藥提供可靠的理論依據。

缺血性腦卒中；治療時間窗；缺血半暗帶；研究進展

1977年Abtrup等[1]提出腦缺血半暗帶的概念，即圍繞著梗死中心的缺血腦組織，其電活動停止、但結構仍保持完整且其損傷具有可逆性。由半暗帶概念引伸出的“治療時間窗”概念，也成為腦缺血/再灌注（ischemic/reperfusion，I/R）損傷和腦保護研究的熱點。腦卒中患者的治療效果與治療時間窗緊密相關，近年來國際中風治療臨床前研究指南（STAIR）也將更多的精力用于時間窗的研究[2]，國內外對治療缺血性腦卒中藥物的研究也多重視時間窗。藥物延緩了缺血半暗帶的損傷也就是延長了治療的時間窗，目前保護缺血半暗帶的研究主要集中在血小板活化因子（platelet activating factor，PAF）受體拮抗劑、血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）為靶點的藥物、自由基清除劑、抑制鈣超載以及藥物的聯合應用等。本文對缺血性腦卒中治療時間窗研究進行綜述，以便從中發現適于臨床的治療藥物，并為以后藥物的開發及臨床合理用藥指明方向。

1 缺血半暗帶與時間窗的關系

1.1 缺血半暗帶的產生及其意義

腦缺血發生后，從空間來看，缺血中心部（ischemic core）的血流完全中斷，因而立即出現不可逆損害。雖然其周圍呈現出機能上的障礙，電活動亦停止，但形態學上尚保持完整，即存在可挽救的組織缺血半暗帶（ischemic penumbra)。及時恢復適量的血流或采用有效的藥物治療，可逆轉缺血腦組織的損傷，否則將轉變為實質性不可逆性損傷[3]。另外，即使缺血中心部無血液的再灌注，但通過各種神經保護療法亦可能得以挽救，因而它是急性缺血性腦卒中治療的關鍵。

1.2 缺血半暗帶的轉歸與治療時間窗的關系

Pulsinelli認為在腦缺血發作后，一定時間內可以通過治療減輕腦損傷的程度、促進機能恢復、改善長期的效果，這個允許的時間稱為治療時間窗[4]。即病態及與之對應的治療方法的種類決定了治療時間窗的存在。所以時間窗的長短與缺血半暗帶的損傷和治療方法有關。

缺血半暗帶易遭受的損傷有興奮性神經毒性、鈣離子超載、炎癥損傷、氧化應激等，針對缺血半暗帶的損傷節點尋找關鍵的治療靶點和有效的治療藥物可以延長治療時間窗。最新的研究熱點（如圖1）主要有：（1）通過抑制PAF受體來抑制PAF活化引起的血栓形成和炎癥反應；（2）通過抑制環氧化酶（cyclooxygenase，COX）和血栓烷合酶（thromboxane synthase，TXS）來抑制TXA2生成；（3）通過抑制谷氨酸受體（glutamate receptors，GluR）和激活鈉鈣交換器（sodium calcium exchanger，NCX）抑制細胞內Ca2+超載；（4）抗氧化劑清除腦缺血半暗帶自由基；（5）聯合用藥。以上5種途徑均可以延緩這些病態的進展，延長治療時間窗。

2 最新的延長時間窗的創新藥物

2.1 PAF受體拮抗劑

圖1 藥物調控缺血半暗帶轉歸的主要靶點

血小板活化因子具有顯著的誘導血小板聚集作用，促進血栓形成，引發缺血性腦卒中；同時也是腦缺血后出現的主要炎癥介質，它發揮生物學活性是通過與細胞、組織中的PAF受體結合而實現的[5]。PAF與受體結合后的細胞內信號轉導可能有以下通路[6]：（1）通過G蛋白轉導激活磷脂酶C（PLCβ），產生二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），DAG激活蛋白激酶C（PKC），再激活轉錄因子NF-κB等，IP3誘導細胞內Ca2+濃度升高，最終產生花生四烯酸（arachidonic acid，AA），AA也可以在環加氧酶和血栓烷合酶作用下產生TXA2；（2）通過G蛋白轉導活化腺苷環化酶（AC），第二信使cAMP激活蛋白激酶A（PKA），介導血小板聚集、炎癥反應、活性氧產生；（3）通過直接或間接方式激活酪氨酸蛋白激酶（PTK），再活化磷脂酶D（PLD）、PLCγ、磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）及絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）。在缺血性腦損傷中，PAF是重要的病理損傷因子，也是藥物治療的關鍵靶點，因此，PAF受體拮抗劑有望成為治療腦缺血的有效藥物。

2.1.1 銀杏內酯B銀杏內酯B（結構式見圖2）為天然的PAF受體拮抗劑，是從銀杏葉中提取的一種萜內酯，能通過血腦屏障。動物實驗結果表明，腦缺血再灌注0.5 h、1 h、2 h后均可以顯著減少腦水腫與梗死面積，增加腦血流，改善神經功能評分，可能是通過抑制細胞內鈣超載、下調iNOS、細胞間粘附分子（ICAM-1）及間質金屬蛋白酶MMP-9的表達，保護血腦屏障；通過增強組織中自由基清除能力，抑制脂質過氧化反應，增加Na+-K+-ATP酶的釋放，從而減輕腦部損傷，最佳治療時間窗可以持續到缺血后4 h[7-8]。這些結果表明，銀杏內酯B的治療時間窗較寬，有益于其臨床應用。

圖2 銀杏內酯B的化學結構

2.1.2 LAU-0901LAU-0901（結構式見圖3）是一種高度有效的和選擇性的PAF受體拮抗劑，在大鼠中腦動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后2 h給藥仍能提供神經保護，減小腦梗死面積和腦水腫，減弱小膠質細胞浸潤，并促進星形膠質細胞和神經元的存活[9]。

圖3 LAU-0901的化學結構

目前銀杏葉提取物金納多已經進入臨床用于治療急性腦梗死[10]。還有大量的天然的PAF受體拮抗劑等待進一步研究，如α-bulnesene、穿心蓮內酯、cedrol、L-652、469/tussilagone、manolide等；還有大量的植物浸膏作為PAF受體拮抗劑，如苦味葉下株的正己烷提取物、高良姜的醚提取物等。這些藥物都比合成的藥物如阿司匹林有更小的毒性、更少的副作用[11]。PAF受體拮抗劑都有較長的時間窗，并且這些藥物作用于人的時間窗顯著長于動物模型的時間窗[12]。大量的PAF受體拮抗劑為臨床發現長時間窗的治療藥物提供可能。

2.2 TXA2為靶點的藥物

TXA2具有強烈的血小板聚集和縮血管作用，參與血栓形成并調節血管張力，是潛在的治療缺血性腦卒中靶點。當腦缺血發生時，AA代謝途徑被激活，導致TXA2過量生成，加重缺血性腦卒中損傷[13]。使用藥物干預TXA2的生成能達到防治缺血性腦卒中的作用。TXA2的生成依賴COX和TXS。所以，目前以TXA2為作用靶點的治療腦缺血藥物主要是COX抑制劑和TXS抑制劑。

2.2.1 COX抑制劑阿司匹林可以抑制COX的活性，減少TXA2的生成，達到抑制血小板聚集形成血栓的作用。在腦缺血后，經腹腔注射給予阿司匹林1次，其有效治療時間窗可延長到2 h，或在缺血前30 min給藥有效[14]。近期有報道稱，最晚在腦卒中發生后6 h給予阿司匹林能減輕腦損傷，但需在隨后多次腦卒中發病后重復給藥。因此，盡早使用阿司匹林對于降低腦卒中危害有重要的作用。目前臨床上阿司匹林一般作為缺血性腦卒中二級預防的首選藥物，可以低劑量長期或終生用藥，能在一定程度上降低腦卒中的復發，但因阿司匹林具有阿司匹林抵抗現象、且病人在規律服用治療劑量阿司匹林的情況下，仍有心腦血管事件和嚴重的胃腸道不良反應發生[15]，大劑量有胃腸道出血的風險，這些都不利于腦卒中的治療。

2.2.2 TXS抑制劑TXS是生物合成TXA2的另一個關鍵酶，可以抑制前列腺素H2（prostaglandin H2，PGH2）向TXA2的轉化。TXS抑制劑的開發主要集中于20世紀80～90年代，包括奧扎格雷（OKY-046）、呋格雷酸（U63557A）、達唑氧苯（UK37248）、伊波格雷（CV4151）[16]等。臨床上主要應用的是奧扎格雷，其治療時間窗少于1 h[17]，需要與其他藥物如肝素、氯沙坦等合用。近年來TXS抑制劑的研發進展并不快，其較窄的治療時間窗和出血副作用限制了其在臨床上的應用。

由此可見，TXA2為靶點的藥物具有治療時間窗較窄、副作用較多的缺點，需要盡早用藥或者聯合其他藥物才能有效治療缺血性腦卒中。

2.3 抑制細胞內鈣超載的藥物

腦缺血后谷氨酸大量產生，介導谷氨酸受體主要為N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體的過度激活，導致Ca2+和Na+內流，細胞內Ca2+超載，繼而引發細胞水腫，神經元受損。另外，突觸后致密物-95（postsynaptic density-95，PSD-95）是定位在后突觸膜下的一種特殊結構，通過PSD-95可造成NMDA受體與第二信使的連接，促進興奮性毒性的傳遞，造成神經元型一氧化氮合酶（nNOS）的激活和NO的生成，當NO釋放后，進一步引起O2°、ONOO°、OH°等氧自由基的產生[18-19]，這些活性自由基往往會成為線粒體損傷的誘因。除此之外，腦缺血后腦內ATP大量消耗造成Na+/K+泵失活和膜去極化，從而使鈉鈣交換器（sodium calcium exchanger，NCX）受到抑制，從而導致神經元細胞內鈣超載，線粒體破壞釋放細胞色素C，誘導細胞凋亡[20]。因此抑制谷氨酸中毒的藥物主要有NMDA受體拮抗劑和促進鈉鈣交換器的藥物。

2.3.1 NMDA受體拮抗劑硫酸鎂抑制NMDA受體以及電壓依賴性鈣通道。在動物模型和小規模的臨床實驗中發現其具有一定潛力的神經保護作用，然而當前臨床研究表明，即使靜脈給予硫酸鎂的量已經超過了神經保護的劑量，但仍然對腦卒中病人的治療效果并不理想，需要進一步的臨床研究。其3期臨床試驗招募了1700名腦卒中患者，15 min內靜脈給予4 g硫酸鎂，再在后續的24 h中給予維持劑量16 g，以確定其治療效果、用藥劑量、療程和最佳治療時機，研究結果尚未公布[21]。

厚樸酚（結構見圖4-左）對抗大鼠永久性腦缺血，通過減弱谷氨酸和NMDA介導的神經毒性，減弱谷氨酸介導的Ca2+內流和神經元腫脹而起到神經保護作用，在4 h內減小梗死體積、改善神經功能[22]。和厚樸酚（結構見圖4-右）則通過抑制NMDA受體介導PSD95-nNOS通路減少NO的釋放，也能抑制nNOS從細胞質易位到細胞膜，但不影響細胞內總的nNOS表達，這樣細胞質內nNOS表達量增多而膜上的nNOS表達量減少，可以顯著降低NO在皮質神經元的生成，抑制NO產物介導的神經毒性，其治療時間窗達到缺血后5 h[18-19]。

圖4 厚樸酚（左）與和厚樸酚結構（右）的化學結構

2.3.2 調節鈉鈣交換器的藥物鈉鈣交換器（NCX）是心肌細胞膜上的一種跨膜離子通道，其本質是一種膜蛋白，根據基因編碼的不同分為3種亞基：NCX1、NCX2和NCX3。NCX對神經元細胞內外的鈉、鈣離子的交換在維持神經元內外鈣離子的平衡中發揮重要作用。缺血性腦卒中發作后鈉鈣交換器的基因表達顯著抑制，細胞內鈣離子超載，實驗動物研究表明，永久性腦缺血后，腦缺血部位三個轉錄體均被下調90%左右[20]。

作用于NCX的藥物很少，最新研究發現，前列腺素E2EP1型受體拮抗劑SC51089（結構見圖5）通過促進NCX減少細胞內Ca2+積累并介導pkB/Akt的磷酸化，減少線粒體移位，從而抑制神經細胞凋亡[23]，在腦卒中發作后12 h仍有很好的療效，減小永久性大鼠腦缺血模型的梗死面積、改善神經系統、改善缺血后的體溫、動脈血壓和腦血流。

圖5 SC51089的化學結構

NMDA受體拮抗劑在動物體上有一定的療效，但臨床研究發現其治療時間窗很窄，直接抑制NMDA受體和nNOS會引起強烈副作用，如嚴重的精神病樣不良反應、運動障礙、認知障礙等[24]。NCX在心肌缺血方面研究的較早，但在腦缺血方面則處于剛起步的階段，其對缺血半暗帶的影響有待進一步研究。

2.4 抑制氧化應激的藥物

當前研究表明，氧化應激是缺血再灌注的必然結果，可以通過脂質過氧化、蛋白質變性或DNA的修飾等途徑促使神經細胞壞死，也可以通過線粒體、內質網或死亡受體等途徑啟動神經細胞凋亡。臨床上主要采用抗氧化治療，使用的抗氧化劑主要通過清除自由基、抑制脂質過氧化而發揮神經保護作用。

2.4.1 依達拉奉依達拉奉是一種自由基清除劑，容易通過血腦屏障，可以抑制腦細胞的過氧化作用，有效地提高大鼠局灶性腦缺血時腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）的活力，降低丙二醛（MDA）的水平，并且有效抑制caspase-3表達，對抗神經細胞凋亡，目前在日本廣泛地應用于治療急性缺血性腦卒中。臨床數據表明，在缺血后72 h內給藥能顯著地減少患者腦梗死體積，而且在給藥后3個月內都有神經保護作用[25]。但依達拉奉治療時間窗較窄，需要在卒中發作后立即給藥[26]。

2.4.2 依布硒啉依布硒啉（ebselen）通過抑制脂質過氧化，抑制大腦皮質誘導型iNOS蛋白的表達起到抗氧化作用。其3期臨床以48 h內的腦卒中患者作為研究對象，發現其對24 h內的患者有較好的療效，但超過24 h則效果不好。目前，依布硒啉對大腦皮質梗死患者療效的研究仍在進行中[27]。

2.4.3 SUN-N8075SUN-N8075（結構見圖6）由日本Asubio公司合成，是一種具有神經保護特性的自由基清除劑。它還具有T-型鈣通道及鈉通道阻滯作用，其1期臨床研究正在美國進行中[28]。

圖6 SUN-N8075的化學結構

2.4.4 川芎提取物川芎嗪和四乙基吡嗪（TMP）都是中國傳統中藥川芎的重要提取物，它們能通過血腦屏障。硫氧還原蛋白（thioredoxin，Trx）在清除氧化產物方面起著重要作用。腦缺血后Trx-1/Trx-2和TrxR-1/TrxR-2的表達被顯著抑制，然而TMP能夠提高它們的表達，通過降低硫氧還原蛋白的表達，大大提升Trx-1/2 mRNA和Trx還原酶1/2 mRNA的表達，清除活性氧達到細胞保護作用，降低腦缺血大鼠神經功能缺陷評分，減小梗死面積等缺血再灌注損傷，也可以通過上調Trx表達抑制神經細胞凋亡[29-30]。研究結果表明，其治療時間窗為腦缺血后4 h。

抗氧化治療能一定程度地減輕腦缺血半暗帶的損傷，但效果并不理想，且不能成為臨床上的常規治療手段，主要原因是目前對氧化應激的機制尚未完全闡明，抗氧化劑缺乏特異性。因此闡明氧化應激的分子機制，對于尋找高特異性治療時間窗較長的新型抗氧化劑具有重要意義。

2.5 藥物聯合應用

藥物聯合應用是腦缺血腦卒中藥物研究的熱點，缺血性腦卒中的病理生理機制極為復雜，涉及興奮性神經毒性、氧化損傷、炎癥反應、Ca2+超負荷、滲透效應等多元機制，常常引起嚴重的缺血、缺氧性腦損傷及一些并發癥，因此單一用藥或者用一種方法也許并不會對治療缺血性腦損傷有明顯效果，要考慮聯合用藥，或使用多種治療手段相結合。主要為神經保護藥和組織纖溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）的聯合應用，因為tPA在臨床上單獨使用具有時間窗窄、出血副反應概率高以及神經毒性等副作用，神經保護劑可以保護溶栓治療造成的再灌注損傷。

2.5.1 尿酸尿酸（uric acid）是一種良好的自由基清除劑，在動物模型中和2期臨床研究中已被證明是安全有效的。其3期臨床已于2011年6月開始，以評估尿酸和tPA聯合用藥比單獨使用tPA在4.5 h的時間窗內對腦卒中有更好的療效，結果將于近期公布[31]。

2.5.2 米諾環素聯合tPA米諾環素（minocycline）是一種廣譜抗菌的四環素類抗生素，對人體安全無毒且耐受性較好。與tPA聯合應用沒有副作用，并且降低tPA溶栓后復灌引起的出血率、抑制基質金屬蛋白酶，延長tPA的治療時間窗[32]。

2.5.3 其他藥物聯合tPA研究顯示外源的牛磺酸能顯著減小梗死面積，改善腦卒中動物模型的神經功能評分。?；撬崮艽龠M尿激酶溶栓治療和對再灌注具有神經保護作用。聯合用藥治療時間窗可以達到8 h[33]。依達拉奉與tPA聯合用藥也可以在4.5～9 h內靜脈溶栓治療腦梗死[34]。

藥物聯合應用已經取得了很好的效果，提高了藥物的療效，減少了副作用，延長了藥物治療時間窗，具有很好的前景。

3 展望

腦缺血后，核心梗死區往往無法逆轉，缺血半暗帶為治療缺血腦卒中提供可能，延緩其損傷可以延長治療時間窗。今后應加強逆轉缺血半暗帶的機制研究，發現新的有效的延緩缺血半暗帶損傷的靶點及藥物，有助于延長治療時間窗。

PAF受體是新型的抗缺血性腦卒中藥物治療靶點，且天然的PAF受體拮抗劑來源較廣、副作用較少，將為臨床提供更多的長時間窗的治療藥物。其抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集的作用可以減少溶栓治療再灌注后的損傷，具有延長溶栓藥治療時間窗的潛力。另外藥物的協同作用比單一用藥的時間窗顯著延長，神經保護藥物和tPA的聯合應用可以延長治療tPA的時間窗或在時間窗內具有更好的治療效果；也可以考慮兩個作用機制不同的藥物協同作用，例如低劑量的阿司匹林聯合奧扎格雷可以通過不同的機制抑制TXA2合成和促進PGI2形成[35]，具有更好地抗血栓作用，延長溶栓治療的時間窗。藥物的聯合應用對于缺血腦卒中的治療具有更好的療效，應該成為今后研究的重點，并且認為，藥物詳實的時間窗研究，有助于臨床上采用多靶點且有效治療時間窗不同的藥物，針對不同階段的不同病理環節，采用綜合調控，可許成為治療缺血腦卒中的一條可行之路。

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Innovative Drug Research Progress in Therapeutic Time Window for Ischemic Stroke*

LIN Hong-Jun,FANG Wei-rong,LI Yun-Man**
Department of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,PR China

After ischemic stroke,there is a period of time called therapeutic time window for reducing the degree of brain injury,promoting the function recovery and improving the long-term outcome.It is closely related to ischemic penumbra outcomes,besides,the application of PAF receptor antagonists,TXA2 targeting drugs or drug combinations can slow or reverse ischemic penumbra damages,which can extend the time window.This paper reviews the mechanism of ischemic penumbra and time window of anti-stroke drug treatment that have been researched for the past five years,which provides more chances for clinical medicine.

Ischemic stroke;Therapeutic time window;Ischemic penumbra;Research progress

R743.3

A

1673-7806（2014）02-134-06

國家自然科學基金項目編號：81202974；江蘇省自然科學基金：項目編號：BK2011625

林紅軍，男，碩士生 E-mail:756291447@qq.com

**通訊作者 李運曼，女，教授，博士生導師，研究方向：心腦血管藥理學 E-mail:yucaoren@sina.com

2013-12-30

2014-02-23