熔融法制備非諾貝特固體分散體及體外溶出研究

張晶晶，王少平

1南京市鼓樓醫院藥劑科,南京 210008；2江蘇正大天晴藥業股份有限公司,南京 210023

熔融法制備非諾貝特固體分散體及體外溶出研究

張晶晶1，王少平2

1南京市鼓樓醫院藥劑科,南京 210008；2江蘇正大天晴藥業股份有限公司,南京 210023

目的：制備非諾貝特固體分散體。方法：采用熔融法制備，考察藥物和載體的比例、混合溫度、冷卻溫度對溶出率的影響，比較固體分散體和物理混合物的溶出率的區別。結果：藥物和載體比例達到1∶2時，載體的量足夠使藥物分散均勻；混合溫度對溶出率影響較大；冷卻溫度對溶出率影響不大。與物理混合物相比，固體分散體將非諾貝特的溶出率顯著提高。結論：非諾貝特固體分散體提高了非諾貝特的體外溶出率。

非諾貝特；共聚維酮（S630）；固體分散體；溶出率

非諾貝特（fenofibrate）為氯貝丁酯類降血脂藥，能抑制甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，從而減少膽固醇合成；臨床常用于治療高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，對老年人動脈粥樣硬化、心腦血管疾病的防治有著重要意義[1]。非諾貝特為白色或類白色結晶性粉末，熔點為79～82℃，極易溶于氯仿，易溶于丙酮或乙醚，略溶于乙醇，幾乎不溶于水，口服吸收差，生物利用度低。普通制劑單次口服給藥僅6%劑量被吸收，4～7小時血藥濃度達峰值[2]。目前市售產品通過對原料藥與十二烷基硫酸鈉（SDS）的共微粉化提高了體外溶出效果，但仍難達到體內滿意的吸收效果。

固體分散技術可以有效改善難溶性藥物的溶出，從而提高生物利用度，是目前藥劑學研究的熱點之一[3]。為了改善非諾貝特的體外溶出度，本研究通過熔融法制備非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體，優選處方和工藝參數，并將固體分散體的溶出度同藥物和共聚維酮（S630）物理混合物的溶出度進行了對比，證明了該實驗確定的處方和工藝參數能夠制備得到固體分散體，同時證明了非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體能夠提高藥物的溶出度。

1 材料

1.1 儀器

ZRS-8G型智能藥物溶出儀（天大天發科技有限公司）；HH-2型數顯恒溫水浴鍋（河南省予華儀器有限公司）；YXJ-2型高速離心機（金壇市環宇科學儀器廠）；FAI0004N型電子天平（上海精密科學儀器有限公司）；UV-2401型紫外-可見分光光度計（日本島津公司）；TGA-50型熱重分析儀（日本島津公司）；DSC-60型差示掃描量熱分析儀（日本島津公司）。

1.2 試藥

非諾貝特（浙江耐司康藥業有限公司，純度99.98%）；非諾貝特對照品（市售原料藥經反復精制而得，純度99.74%）；共聚維酮(S630)（美國ISP公司）；其它試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 紫外分析方法的建立

2.1.1 最大吸收波長的確定取非諾貝特對照品適量，用無水乙醇溶解，1%十二烷基硫酸鈉（SDS）溶液稀釋，在200～400 nm波長范圍內掃描，結果顯示，非諾貝特在1%SDS溶液中的最大吸收波長為289 nm。

2.1.2 標準曲線的制備取非諾貝特對照品15 mg，精密稱定，置于100 mL量瓶中，加無水乙醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，分別精密量取上述溶液適量，加1%SDS溶液稀釋至刻度，制成2、5、7.5、10、12.5、15 μg·mL-1的對照品溶液。照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣA），在289 nm波長處測定其吸光度。以吸光度（Y）為縱坐標，非諾貝特濃度（X）為橫坐標，進行線性回歸，得回歸方程為Y=0.059X+0.014（r=0.9995）。結果表明，非諾貝特在2～15 μg·mL-1濃度范圍內與吸光度線性關系良好。

2.2 非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體處方和工藝的確定

2.2.1 非諾貝特的熔點測定和熱重分析取非諾貝特適量，置于差示掃描量熱儀和熱重分析儀的鋁盤中，以氧化鋁為參比物，在氮氣流中，升溫范圍從室溫到340℃，以5℃·min-1的速率升溫掃描，得DSC和TGA圖；由圖1可見，藥物在78℃附近有一明顯的吸熱峰，對應于藥物的熔點，藥物從180℃開始出現失重，故操作溫度應低于180℃。

圖1 非諾貝特熱分析曲線

2.2.2 熔融法制備固體分散體的工藝流程以共聚維酮（S630）為載體，采用熔融法制備非諾貝特固體分散體。在水浴上將1份非諾貝特加熱熔融，另將2份共聚維酮加熱熔融，在攪拌下將共聚維酮熔融液倒入熔融的非諾貝特中，保溫攪拌直至分散均勻，殘存固體經粉碎過80目篩，干燥器中貯藏，備用。

2.2.3 溶出度測定方法照溶出度測定法（《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC第二法）。以水900 mL為溶出介質，轉速為50 r·min-1，分別于5、10、15、20、30、45、60 min取溶出液5 mL，同時補加同溫度溶出介質5 mL，用0.45 μm的微孔濾膜過濾，取續濾液，照紫外-可見分光光度法（《中國藥典》2010年版二部附錄ⅣA）在289 nm波長處測定吸光度，根據標準曲線方程計算累積溶出量，并對時間作圖得溶出曲線。

2.2.4 混合溫度對溶出率的影響混合溫度考察范圍設定為70、80、90℃；藥物與載體的比例為1∶2；冷卻溫度為0℃。由圖2可見，混合溫度對溶出率有明顯影響，溫度過低則不利于固體分散體的形成，而80℃和90℃之間沒有明顯差異，說明只要藥物和載體輔料在熔融狀態下充分混合均勻就能形成固體分散體，達到滿意的增溶效果。故綜合藥物穩定性，選用混合溫度為80℃。

2.2.5 冷卻溫度對溶出率的影響冷卻溫度考察范圍設定為0、10、20℃；藥物與載體比例為1∶2；混合溫度為80℃。由圖3可見，不同冷卻溫度對溶出率的影響較小，但仍能看出，冷卻溫度較低時溶出率較高，故選用冷卻溫度為0℃。

圖2 混合溫度對溶出率的影響

圖3 冷卻溫度對溶出率的影響

2.2.6 藥物和載體比例對溶出率的影響設定較寬范圍考察藥物和共聚維酮比例對溶出率的影響，考察比例為1∶1、1∶2、1∶3、1∶4；藥物與共聚維酮的混合溫度為80℃；冷卻溫度為0℃。

圖4 藥物和載體比例對溶出率的影響

從圖4可以看出，在藥物和載體比例達到1∶2已能達到較好的溶出效果，說明藥物已經充分分散在載體輔料中。

2.3 藥物和載體物理混合物與固體分散體溶出率的比較

2.3.1 非諾貝特樣品的制備取非諾貝特，過80目篩，充填于1號膠囊，每粒含藥100 mg。

2.3.2 物理混合物的制備稱取非諾貝特和共聚維酮各20 g，用研缽研磨均勻，過80目篩，充填于1號膠囊，每粒含藥100 mg。

2.3.3 固體分散體的制備稱取非諾貝特和共聚維酮（S630）各20 g，熔融法制備固體分散體，工藝參數為混合溫度80℃、冷卻溫度0℃、冷卻時間30 min。取制得的固體分散體以研缽研細，過80目篩，充填于1號膠囊，每粒含藥100 mg。

2.3.4 單藥、物理混合物、固體分散體3種膠囊溶出百分率的比較制成固體分散體之后，非諾貝特在各個時間點的溶出百分率顯著提高，明顯優于機械混合物，證明了制備的產物是固體分散體。單藥、物理混合物和固體分散體的溶出曲線見圖5。

圖5 非諾貝特單藥、藥物與載體物理混合物及非諾貝特固體分散體的3種膠囊溶出率

2.3.5 非諾貝特-共聚維酮（S630）固體分散體的熔點測定由圖6可知，藥物熔點峰在固體分散體圖中已消失，提示藥物以非晶態存在于載體共聚維酮（S630）中。

3 討論

降低藥物的結晶度、提高藥物的親水性，是提高難溶性結晶性化學藥物溶出度的技術核心。而固體分散體技術正是將藥物高度分散在載體中，處于分子狀態，形成固態溶液，加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度或延緩其釋放的一種制劑技術；其提高或降低溶出率取決于載體的性質。如果載體是水溶性的，固體分散體就能提高溶出率；反之，如果載體是難溶性的，就能延緩和控制藥物的釋放。

本研究僅從體外溶出度角度證明了非諾貝特與共聚維酮（S630）形成固體分散體后其溶出百分率顯著提高。在動物體內和人體內吸收程度即生物利用度的提高則是下一階段的研究內容。

[1] 李滿，滿世偉，金麗丹.非諾貝特降脂特點[J].實用藥物與臨床，2005，（S1）：35-6.

[2] Vogt M,Kunath K,Dressman JB.Dissolution enhancement of fenofibrate by micronization,cogrinding and spray-drying:comparison with commercial preparations [J].Eur J Pharm Biopharm,2008,68(2):283-8.

[3] Van den Mooter G.The use of amorphous solid dispersions:A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate[J].Drug Discov Today Technol,2012,9(2):e79-85.

Preparation of Solid Dispersion of Fenofibrate by Melting Method and Its Dissolution Rate

ZHANG Jing-jing1,WANG Shao-ping2
1Department of Pharmacy,Affiliated Nanjing Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical College, Nanjing 210008;2Jiangsu Chia Tai Tianqing Pharmceutical Co.Ltd.,Nanjing 210023

Objective：To prepare solid dispersion of fenofibrate.Methods：Melting method was adopted to prepare solid dispersion.The influences of the ratio of the drug to carrier,mixing temperature and cooling temperature on the dissolution of drug were investigated.The differences among the dissolutions of fenofibrate,physical mixture and solid dispersion were explored.Results：When the ratio of the drug to carrier rose to 1∶2,the amount of the carrier was enough to distribute the drug evenly.Cooling temperature had little influence on the dissolution of drugs while mixing temperature had strong influence on the dissolution of drugs.Thein vitrotest showed that dissolution rate of the prepared solid dispersion was faster than that of fenofibrate and physical mixture.As compared with physical mixture，the dissolution rate of fenofibrate was significantly improved by solid dispersion.Conclusion：Solid dispersion with melting improves thein vitrodissolution rate of fenofibrate.

Fenofibrate;PVP-VA(S630);Solid dispersion;Dissolution rate

R943

A

1673-7806（2014）02-109-03

張晶晶，女，碩士，主管藥師，研究方向：醫院藥學 E-mail:1658632781@qq.com

2013-10-22

2014-01-01