運動與glut4

趙曉黎

摘 要：葡萄糖跨膜轉運是機體利用葡萄糖的首要步驟。葡萄糖載體（glut） 是細胞膜上介導葡萄糖跨膜轉運的蛋白質， 它們對機體的葡萄糖利用有重要意義。運動可有效增加外周組織（主要為骨骼肌和脂肪組織）細胞膜葡萄糖載體4（glut4） 的數量， 使細胞內GLUT4的囊泡數量增多， GLUT4mRNA 的表達增強， 有效地加快血糖的轉移、吸收和利用， 解除外周組織胰島素抵抗， 調節血糖平衡， 對糖尿病人的治療有積極的作用和意義。

糖尿病是由于胰島素作用缺陷， 使周圍組織不能有效的利用葡萄糖， 進而使血糖升高的一種疾病。因此研究如何促進組織細胞葡萄糖轉運是治療糖尿病的關鍵環節之一。機體利用葡萄糖需要細胞膜上的葡萄糖載體進行跨膜轉運， 而機體主要利用葡萄糖的組織是骨骼肌， GLUT4 是骨骼肌進行葡萄糖轉運的主要載體蛋白。因此對目前運動對葡萄糖載體4影響的研究現狀及其趨勢作一綜述，以期進一步對糖尿病運動療法的科學原理進行研究。

1 葡萄糖載體（GLUT ）

GLUT是細胞膜上的一種跨膜糖蛋白， 將葡萄糖分子從高濃度向低濃度載過細胞膜。目前已相繼發現并鑒定了12種GLUTs， 分別命名為GLUT1—GLUT12。每一種GLUT在組織、細胞中的分布及動力學性質都不同。這些蛋白都跨細胞膜12次，

并且氨基端和羧基端都朝向細胞內[1] 。目前研究最多的是GLUT1～ 5。

1.1 葡萄糖載體4（GLUT4）

GLUT4主要分布于脂肪組織和骨骼肌、心肌細胞的胞漿中， 為胰島素敏感的葡萄糖轉運載體。一般情況下， 不能起轉運葡萄糖的作用， 僅在胰島素的信號刺激下， 才能通過易位作用轉運到細胞膜上， 促進飯后葡萄糖進入上述組織中儲存起來[ 2] 。在靜息狀態下， 絕大部分GLUT4位于細胞內的各種細胞器， 包括線粒體、高爾基體和肌質網的膜上， 甚至認為細胞內存在對胰島素敏感的富含GLUT4的特異性囊泡樣膜結構[2] 。

1.2 GLUT4的結構與功能

GLUT4是一種具有12 跨膜結構的轉運蛋白， 由509個氨基酸組成， 分子量約45～ 55 KD。人類與大鼠GLUT4約有95% 以上的核苷酸序列是相同的， 提示GLUT4 在進化上的保守性和功能上的重要性[2]。GLUT4在促進骨骼肌細胞葡萄糖吸收和利用上起了關鍵限速作用。骨骼肌是全身葡萄糖代謝的重要場所， 在基礎狀態和高胰島素刺激下分別占全身葡萄糖利用的20%和70% ～ 85% [3] ， 當GLUT4發生改變時， 可導致骨骼肌葡萄糖跨膜轉運障礙。大量研究顯示GLUT4表達失常是胰島素抵抗的重要因素。運動可以促進骨骼肌GLUT4基因的表達從而改善糖耐量和胰島素抵抗。

1.3骨骼肌GLUT4的轉位模型

Lund等的實驗證實了運動和胰島素可以通過不同的機制，增加GLUT4的總含量，并促進CLUT4由細胞內膜向細胞外膜轉位。Douen實驗表明細胞內存在著分別對運動和胰島素敏感的GLUT4池。運動和胰島素通過不同的途徑作用于這兩種特定的GLUT4池。

Nia等閉綜合了以往幾個相互矛盾的轉位模型[4]，提出了一個新的模型來解釋GLUT4的轉位。這個模型認為GLUT4在細胞內有兩個循環：①在細胞膜和內體之間循環。運動和缺氧通過AMPK信號轉導途徑，作用于內體，使GLUT4由內體轉位至細胞膜上。②在反面高爾基網（TGN）和內體之間循環。循環于TGN和內體之間的GLUT4，有一部分在儲存小泡中，而儲存小泡在基礎狀態下和內體結合，但在胰島素刺激下則不與內體結合，直接轉移至細胞膜上。胰島素正是通過磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，P13-K）途徑，把下游信號轉給儲存小泡，使GLUT4轉位至細胞膜上。這個模型解釋了在基礎狀態下細胞膜GLUT4含量很少，而在胰島素和運動的刺激下。通過轉位不同循環中的GLUT4，使細胞膜上的GLUT4增多。

2 運動項目對glut4的影響

運動是一種可調節骨骼肌細胞內GLUT4 的生理因素， 單純的急性運動或電刺激離體的骨骼肌就能直接促進骨骼肌細胞內的GLUT4 向細胞外膜轉位， 并使其內在活性增加。運動不僅加強脂肪和糖的代謝， 增加GLUT4 的數量， 還能增加肌肉細胞膜上胰島素受體的數量， 使肝臟和肌肉攝取葡萄糖量增加， 肝、骨骼肌細胞和脂肪組織對胰島素作用的敏感度升高。胰島素與受體的親和力增加， 胰島素抵抗改善從而起到治療作用[4] 。長期的體育鍛煉可以提高骨骼肌細胞GLUT4 的含量， 這種升高與在分離的骨骼肌中觀察到的胰島素刺激下葡萄糖攝入升高以及胰島素敏感性增加相符[6] 。運動可改善外周組織對葡萄糖的攝取和利用， 不同方式的運動后， 正常大鼠骨骼肌GLUT4 蛋白含量上升30% ～ 200% 不等[5] 。去神經骨骼肌收縮研究進一步證實， 收縮運動是骨骼肌GLUT4 基因表達的一種調節因素。Friedman 等在對肥胖大鼠進行跑臺運動訓練后發現， 運動訓練可刺激骨骼肌細胞GLUT4 蛋白含量的增加， 從而提高骨骼肌細胞對胰島素的敏感性[ 4] 。Eriksson 等研究了7 例糖尿病患者， 他們參加3 個月的抗阻運動后胰島素敏感性增加23% ， 無氧葡萄糖代謝增加27% [3] 。Ishii 等也研究了非肥胖不運動的非胰島素依賴性糖尿病（ NIDDM） 患者9 例， 參加2套9 種10～ 20 次重復的抗阻運動， 5 次/ 周， 共4～ 6周時間， 也發現訓練后患者的胰島素敏感性和股四頭肌力量顯著提高[2] 。盡管運動和胰島素刺激的葡萄糖轉運機制不一樣， 但運動刺激的骨骼肌葡萄糖轉運細胞內信號蛋白還不確定。5. AMP- 激活蛋白激酶（ AMPK） 是運動刺激葡萄糖攝取的介導信號。Hayashi 等采用離體肌肉電刺激收縮10 分鐘后進行組織培養結果提示， AMPK 與運動刺激葡萄糖攝取增加有關 。楊曉冰等研究發現， 經過6 周游泳訓練的大鼠，與對照組大鼠相比， 骨骼肌細胞內膜GLUT4 含量增加1610% （ P < 0101） ， 細胞外膜GLUT4 含量增加7119%（ P < 0101） ， 表明運動可促進骨骼肌細胞內膜GLUT4 向細胞外膜轉運， 從而提高細胞對葡萄糖的攝取和利用[3] 。糖尿病大鼠經過6 周有規律的游泳運動后， 血糖水平較前明顯降低， 而血糖胰島素水平無明顯變化， 說明運動后盡管胰島素保持在較低水平不變， 機體仍然增加對葡萄糖的利用。Giacca等觀察了7 例肥胖的糖尿病患者進行50% VO2max的運動， 每次45 分鐘， 發現肥胖者運動中胰島素水平顯著降低， 血糖濃度也降低[4] 。另外， 糖尿病運動組大鼠骨骼肌細胞內GLUT4mRNA 含量明顯高于糖尿病非運動組大鼠， 提示細胞內GLUT4 基因轉錄增加， 進一步導致細胞內GLUT4 含量增加， 這可能是運動改善糖尿病機體外周組織對胰島素的敏感性， 促進葡萄糖利用的機理之一。Ren 等研究表明經過一次耐力訓練大鼠骨骼肌中GLUT4 mRNA 量增加約2 倍， GLUT4 增加50% ， 經過兩次耐力訓練（ 每天一次） GLUT4 增加約2 倍， 而GLUT4 mRNA 量未再增加， 在胰島素刺激情況下細胞膜上GLUT4 含量較正常組高2 倍[5] 。Ren 還觀察到正常大鼠運動3 小時后， 骨骼肌細胞內GLUT4 mRNA 和蛋白含量就有所增加， 而且GLUT4蛋白含量的增加可持續到停止運動1 周后， GLUT4含量的增加和骨骼肌對胰島素敏感性的改變在時間上和程度上相吻合。Cox 等也研究了短期運動訓練對老年人骨骼肌細胞GLUT4 的影響， 經過7 天的耐力運動， 老年人骨骼肌細胞GLUT4 的含量明顯增加， 同時胰島素活性也明顯增加[6] 。Martineau 等研究表明， 運動訓練不但能夠增加老年大鼠骨骼肌細胞內的GLUT4 含量， 而且可使老年大鼠心肌細胞內GLUT4 含量明顯增加， 促進骨骼肌細胞和心肌細胞對葡萄糖的攝取和利用， 改善葡萄糖耐量 。因此， 通過有規律的運動鍛煉有望改善因增齡引起的骨骼肌細胞GLUT4 含量減少， 這對預防老年人發生胰島素抵抗， 改善外周組織對胰島素的敏感性有重要作用。

綜上所述，深入研究運動對glut4的影響，能夠為我們提供更科學的治療2型糖尿病的方法。

參考文獻

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