改良預(yù)激方案（CHAG）治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的臨床觀察

[摘要] 目的 觀察并評價改良預(yù)激方案（CHAG）對治療復(fù)發(fā)難治性急性髓系自血病（AML）患者的治療效果及不良反應(yīng)。方法 對15例臨床診斷為復(fù)發(fā)難治性AML患者采用CHAG方案化療，并予監(jiān)測血像及骨髓細胞學(xué)檢查，當(dāng)白細胞數(shù)達20×109/L時停用粒細胞集落刺激因子，白細胞數(shù)降至10×109/L后則繼續(xù)使用，觀察其療效和不良反應(yīng)。如1個療程未獲緩解，繼續(xù)第2個療程治療。結(jié)果 7例（46.7%）獲完全緩解，5例（33.3%）獲部分緩解，總有效率80%，毒副反應(yīng)較少，主要不良反應(yīng)為血小板減少、粒細胞缺乏、繼發(fā)感染等骨髓抑制的臨床表現(xiàn)，并無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生，且大多都可耐受。結(jié)論 CHAG改良預(yù)激方案能提高復(fù)發(fā)難治性AML緩解率，且對正常骨髓造血抑制較輕，可作為復(fù)發(fā)難治性AML一個新的治療手段，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 預(yù)激方案；難治；復(fù)發(fā)；髓系；白血病

文章編號：1004-7484（2014）-03-1282-02

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種造血細胞惡性克隆性疾病，現(xiàn)常用治療方案為蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷方案化療，且隨著應(yīng)用分子靶向藥物、強聯(lián)合方案化療及造血干細胞移植等治療后，其完全緩解率及無病生存率較前都有了極大的提高。但復(fù)發(fā)難治性AML的治療仍是臨床上亟需解決的難題。其治療方法的選擇相對麻煩，因這類患者一般都曾給予多周期治療、并發(fā)癥多，雖增加化療的強度可提高治療的緩解率，但是治療相關(guān)毒性也會相應(yīng)增大，直接的影響就是導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降，預(yù)后差[1]。國內(nèi)外學(xué)者都在不斷努力尋找最佳的治療方案。2009——2013年期間我們采用改良預(yù)激方案治療15例復(fù)發(fā)難治性AML，取得良好的臨床療效，且不良反應(yīng)較小。現(xiàn)將有關(guān)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年8月——2013年6月在我院血液科住院的AML患者15例，患者診斷均經(jīng)過臨床表現(xiàn)、血象、骨髓細胞學(xué)、免疫表型分析、細胞化學(xué)染色、融合基因及染色體檢查確診，其診斷符合文獻[2]標(biāo)準。其中男9例，女6例，年齡15-57歲，其中位年齡36歲。根據(jù)WHO分類標(biāo)準：M2 7例，M4 2例，M5 4例，M6 1例，MDS轉(zhuǎn)化AML 1例。復(fù)發(fā)性AML6例，難治性AML9例；15例中有5例患者治療時白細胞<2.0×109/L。復(fù)發(fā)難治性AML的診斷需符合下述標(biāo)準中的至少1項[3]。①標(biāo)準誘導(dǎo)緩解方案治療2個療程未能完全緩解；②完全緩解后1年內(nèi)復(fù)發(fā)；③復(fù)發(fā)2次或多次；④繼發(fā)于骨髓增生異常綜合征、慢性骨髓增生性疾病和淋巴增生性疾病的；⑤原發(fā)耐藥；⑥再生耐藥；⑦未分化型或混合細胞白血病；⑧低增生性白血病；⑨高細胞性急性白血病；⑩老年性白血病；

有三系病態(tài)造血的初治急性髓系白血病；治療相關(guān)性急性白血病；髓外白血病。復(fù)發(fā)包括任何外周血或骨髓及髓外的病變證據(jù)。

1.2 治療方法

1.2.1 改良預(yù)激方案的具體用法 阿糖胞苷（Ara-C）15-20mg/m2，每12h 1次，第1-14天；高三尖杉酯堿（HHT）1mg/m2，第1-14天；阿柔比星（ACR）8-10mg/m2，隔天一次，第l-14天；粒細胞集落刺激因子（G-CSF）100-200ug/m2，皮下注射，化療前1天應(yīng)用，至最后一次阿糖胞苷前停用；依照患者血象情況在治療方案的第10-14天復(fù)查骨髓象決定是否繼續(xù)化療。

1.2.2 支持治療和對癥處理 化療過程中患者住普通病房，并給予房間消毒、隔離措施，配合碳酸氫鈉和復(fù)方氯己定漱口水漱口。當(dāng)其骨髓抑制出現(xiàn)血紅蛋白<60g/L者給予紅細胞懸液輸注，血小板<20×109/L且患者有出血傾向者給予預(yù)防出血及血小板輸注，若患者發(fā)生中性粒細胞<0.5×109/L，使用潔凈層流床及房間紫外線消毒預(yù)防感染。若患者發(fā)熱>38.5℃，積極查找感染灶，及時送細菌、真菌培養(yǎng)檢查，并經(jīng)驗性應(yīng)用廣譜抗生素，如果應(yīng)用3天后感染控制效果不佳則考慮給予抗真菌藥物治療。

1.2.3 觀察項目 在給予化療前后注意觀察患者體征、臨床表現(xiàn)，檢查血常規(guī)、骨髓及免疫分型、心電圖、胸片等；治療前后監(jiān)測肝腎功能、心電圖及重要血生化指標(biāo)；化療開始后，每周復(fù)查血常規(guī)3次；當(dāng)化療結(jié)束血象基本恢復(fù)正常或停化療2-4周后復(fù)查骨髓，判斷其治療效果；并記錄在治療過程中的各種不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

1.3 療效評價 療效標(biāo)準按照《血液病診斷及療效標(biāo)準》[2]：①完全緩解（CR）：患者應(yīng)達到骨髓形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)，無髓外白血病表現(xiàn)，脫離輸血，中性粒細胞數(shù)≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥90g/L（女）、血紅蛋白≥100g/L（男）。②部分緩解（PR）：骨髓白血病細胞≤20%而≥5%，或血象、臨床表現(xiàn)中有一項未達CR標(biāo)準者。③無效：骨髓白血病細胞仍≥20%。CR+PR均歸為有效。其不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分級（0-Ⅳ）標(biāo)準進行評定[4]。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 15例患者經(jīng)過1周期改良預(yù)激方案治療，7例達完全緩解，5例部分緩解，3例無效；1周期未達完全緩解病人，再給予1周期治療后，達完全緩解。總有效率為80%，無效者為復(fù)發(fā)病例。

2.2 毒性反應(yīng) 接受改良預(yù)激方案化療的病人，其造血系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為不同程度的骨髓抑制，其中Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為66.7%（10/15），中性粒細胞<0.5×109/L的時間為5-15d，中位時間10d；感染發(fā)生率為53.3%（8/15），其中1例患者發(fā)生肛周膿腫，其余為皮膚軟組織及呼吸道感染，1例合并肺部真菌感染，給予抗感染治療后癥狀均好轉(zhuǎn)；血小板<20×109/L的時間為9-17d，中位時間10d。出血（需予局部壓迫、藥物止血、輸注血小板）發(fā)生率為33.3%（5/15），主要為口腔黏膜、牙齦或鼻腔出血。治療中未發(fā)生因相關(guān)并發(fā)癥死亡的病例，見表1。

非造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為納差、惡心、便秘、上腹部不適、乏力、腰背痛，患者均能夠耐受，且給予對癥支持治療后癥狀和體征消失。未發(fā)生心、肝、腎功能嚴重損害，見表2。

3 討 論

白血病復(fù)發(fā)難治的根本原因是白血病細胞對化療藥物產(chǎn)生耐受，其發(fā)生機制與白血病細胞的生物學(xué)特性密切相關(guān)。針對其獨特生物學(xué)特性，治療原則包括：應(yīng)用與原方案無交叉耐藥的新藥聯(lián)合化療、給予中大劑量阿糖胞苷聯(lián)合化療、造血干細胞移植、靶向治療及生物治療、使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑等。但由于患者大多都曾給予多周期化療及使用大量化療藥物，往往合并一定并發(fā)癥，化療后骨髓抑制的持續(xù)時間延長，再給予傳統(tǒng)的大劑量、聯(lián)合方案化療，將會對患者體質(zhì)是一種沉重打擊，如若不能再次達到完全緩解，患者往往不能夠耐受其他治療方案，易導(dǎo)致患者治療效果差、費用高、性價比低，增加患者負擔(dān)。

以往傳統(tǒng)的CAG預(yù)激方案是采用G-CSF聯(lián)合小劑量阿糖胞苷及阿柔比星，1995年由日本學(xué)者YAMADA[5]首次報道的，用于治療復(fù)發(fā)難治性AML獲得了完全緩解率為83.0%、毒副作用小的良好療效。其后迅速在日本及中國得到廣泛應(yīng)用，主要用于治療MDS及老年性AML。2011年wei[6]等薈萃分析了1995——2010年35個CAG方案的臨床研究，結(jié)果顯示CAG方案治療復(fù)發(fā)難治性AML患者的CR率為60%，與治療新診斷AML（CR率為56.7%）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Ara-C是治療復(fù)發(fā)難治性AML最有效的藥物之一，作為細胞周期特異性化療藥，主要作用于細胞周期S期，進入人體后轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，可抑制DNA聚合酶的活性并抑制二磷酸脫氧胞苷的轉(zhuǎn)化，進而抑制細胞DNA聚合及合成，發(fā)揮誘導(dǎo)白血病細胞凋亡及干擾細胞的增殖作用[7]。由于AML細胞高表達G-CSF受體，而G-CSF可使AML細胞由靜止期進入細胞周期增殖期，從而延長其暴露于化療藥物下的時間，體外藥物試驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)過G-CSF預(yù)處理后可提高AML細胞內(nèi)三磷酸阿糖胞苷水平，更利于增強化療藥物誘導(dǎo)AML細胞的程序性死亡及化療藥發(fā)揮細胞毒性作用。2003年第45屆ASH肯定了在AML化療前加用G-CSF預(yù)激方案治療的臨床價值[8]。ACR是蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，在低濃度時具有嵌入DNA雙股螺旋結(jié)構(gòu)及誘導(dǎo)分化AML細胞的作用，可影響DNA聚合酶的功能，聯(lián)合Ara-C應(yīng)用具有協(xié)同抗AML效應(yīng)。

相比較傳統(tǒng)預(yù)激方案，改良三藥聯(lián)合預(yù)激方案增加了化療藥物高三尖杉酯堿（HHT），HHT由國內(nèi)學(xué)者首先用于臨床，作為細胞周期非特異性藥物，其治療白血病的作用機制涉及通過抑制白血病細胞的端粒酶量而誘導(dǎo)細胞凋亡和細胞分化、抑制蛋白合成，并可將細胞阻滯于S期等[9]。研究提示可增強Ara-C的作用。我們對15例難治復(fù)發(fā)性AML采用改良預(yù)激方案治療，結(jié)果顯示CR率46.7%，PR率33.3%，總有效率80%，強調(diào)藥物作用的合理搭配，能更有效的清除AML細胞，提高緩解率，治療效果顯著；而造血系統(tǒng)及非造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)并沒有相應(yīng)增加，癥狀輕微，患者大多可耐受。治療過程中的并發(fā)癥少、早期死亡率低，可以延長患者生存期，是一種較安全、易耐受的治療方案。改良預(yù)激方案治療復(fù)發(fā)難治性AML的療效顯著，并沒有增加感染發(fā)生機會及輸血的數(shù)量，且治療方案便宜、經(jīng)濟，相應(yīng)支持治療費用低，更易被患者所接受。但由于本組病例數(shù)偏少，療效及不良反應(yīng)尚有待于擴大病例數(shù)量、進行臨床觀察并延長隨訪時間。

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